Клінічна фармакологія антибіотиків тетрациклінів, аміноглікозидів, мікролідів та амфеніколів

Місце антибіотиків, які порушують синтез білка в клінічній практиці
Менеджмент ризиків
Напрями підвищення

Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology. Fourteenth Edition. 2018

ГР(-), ГР(+), простійші, мікоплазма, ріккетсія, хламідії, сифіліс, хвороба Лайма
негоспітальна пневмонія
перша лінія:

Тетрацикліни попереджують зв’язування аміноацил-тРНК із 30S субодиницею рибосоми

Pharmacology / [edited by]

ФАРМАКОКІНЕТИКА ТЕТРАЦИКЛІНІВ

Висока біодоступність (особливо доксицикліну)
Тмакс – 2-4 год
Широко розподіляються
Гепато-ентеральная рециркуляція
Екскреція переважно

Pharmacology / [edited by] Karen Whalen ; collaborating editors, Richard Finkel,

ТЕТРАЦИКЛІНИ: НПР

Гепато- і ренотоксичність
Фотосенсибілізація
Нудота, блювання
Алергічний висип
Тромбоцитопенія та лейкопенія
Тромбофлебіт (в/в)
ААД
ПМК
Висока афінність з

Плазміди зменшують накопичення ЛЗ (викид)
Блокада зв’язку із білком, що блокує рибосому

Fischbach MA1, Walsh CT. Antibiotics for emerging pathogens. Science. 2009 Aug 28;325(5944):1089-93.

Fischbach MA1, Walsh CT. Antibiotics for emerging pathogens. Science. 2009 Aug 28;325(5944):1089-93.

МАКРОЛІДИ

Bryskier A. Macrolides: Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses. Oxford, England: Blackwell Scientific

ГР(+), дифтерія, мікоплазма, легіонелла, хламідії, борелія, H. pylori
Фаринготонзиліт (при алергії на

Elitza Theel. Helicobacter pylori Infection: Serologic Testing Not Recommende. 2016

ОСОБЛИВОСТІ МАКРОЛІДІВ

Бактеріостатичні
У високих доза бактеріцидні
Переважно на ГР+ та внутрішньоклітинні
Кетоліди – концентрацієзалежність
Еритроміцин

Pharmacology / [edited by] Karen Whalen ; collaborating editors, Richard Finkel,

ВПЛИВ АЗІТРОМІЦИНУ НА ІМУННУ СИСТЕМУ

Pamham M.J. et al. Azithromycin: mechanisms of

ПАРАМЕТРИ ФАРМАКОКІНЕТИКИ МАКРОЛІДІВ

МАКРОЛІДИ: НПР

Реакції гіперчутливості
Холестатична жовтяниця
Аритмії (подовження QT, Torsade de pointes)
Транзиторна втрата слуху
Інгібітор

Torsade de pointes

подовження QT

Норма

СУБСТРАТИ, ІНДУКТОРИ ТА ІНГІБІТОРИ МЕТАБОЛІЗМУ

Dr David J Serisier, Risks of population antimicrobial resistance associated with

АМІНОГЛІКОЗИДИ

Парентерально
Бактерицидні
Високопотентні але і токсичні
Переважно Гр(-) (Pseudomonas spp., E. coli, Proteus spp.,

Katzung B.G. Basic & Clinical Pharmacology. Fourteenth Edition. 2018

КЛАСИФІКАЦІЯ АМІНОГЛІКОЗИДІВ

Загальні
Стрептоміцин
Гентаміцин
Канаміцин
Тобраміцин
Амікацин
Нетіліміцин
Топічні
Неоміцин

Кейс 8

Stanford Health Care Aminoglycoside Dosing Guideline

Кей

Пацієнт, 35 років, гострий пієлонефрит
Маса тіла - 70 кг
Виділено Enterobacteriaceae
МІК

КОНЦЕНТРАЦІЄ-ЗАЛЕЖНИЙ ВПЛИВ ГЕНТАМІЦИНУ В ДОЗІ 5 мг/кг 1 раз на добу

Сmax/МІК=16:2=8

Кейс

НЕФРОТОКСИЧНІСТЬ ГЕНТАМІЦИНУ (ДОБОВА ДОЗА ЗА 3 ЧИ ЗА 1 ВВЕДЕННЯ)

Prins JM

ОТОТОКСИЧНІСТЬ АМІНОГЛІКОЗИДІВ

Системний огляд 1975-2008
Механізм – оксидативний стрес
Гентаміцин 10,9%
Тобраміцин 3,5%
Час-залежний ефект
Не встановлено

НПР АМІНОГЛІКОЗИДІВ

Ототоксичність та нефротоксичність
Головний біль
Парестезія
Нейром’язова блокада
Головокружіння
Висип
Лихоманка
Суперінфекція

Гентаміцин – більше вестибулярні порушення
Амікацин – більше слухові порушення
Тобраміцин – однаково

Вагітність
Міастенія
Ниркова недостатність
Хвороба Паркінсона
Порушення 8-пари черепно-мозкових нервів

ПРОТИПОКАЗАННЯ ДЛЯ АМІНОГЛІКОЗИДІВ

ХЛОРАМФЕНІКОЛ (ЛЕВОМІЦЕТИН)

З 1949 року
Широкий спектр (MIC для чутливих штамів < 8 мг/л)
Сальмонела,

Пептидилтрансфераза

Хлорамфенікол

Pharmacology / [edited by] Karen Whalen ; collaborating editors, Richard Finkel,

Бактеріальний менінгіт
Абсцес мозку
Інтраабдомінальні і інфекції
Генералізовані форми сальмонельозу
Черевний тиф

Шлях введення:
в/в ефір сукцинат (але гідроліз лише на 70%) – 75

Синдром «сірої дитини»
Сірий синдром Яриша-Герксгеймера (при бруцельозі)
ААД
Дозозалежне пригнічення кісткового мозку

Тіамфенікол – менш токсичний (замість хлору атом сірки)

Плазмід-обумовлена висока активність ацетилтрансфераз (інактивація хлорамфеніколу)

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО ХЛОРАМФЕНІКОЛУ

Рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн

ХЛОРАМФЕНІКОЛ: Взаємодія ЛЗ

Пацієнт, 27 років, скаржиться на біль у горлі при ковтанні, підвищення

У жінки, яка тривалий час лікується з приводу інфільтративно-вогнищевого туберкульозу, різко

Пацієнтка Н., 22 роки, звернулась до лікаря-гематолога із скаргами на слабість,

Пацієнту із хворобою Лайма, віком 23 роки, лікарем-інфекціоністом призначено доксициклін. Провізор

КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ І ФАРМАКОДИНАМІКА

макроліди при пневмонії та виразковій хворобі –

ФАРМАКОКІНЕТИКА, НПР, ВЗАЄМОДІЯ

Біодоступність перорально
Тетрацикліни (кальцій і антициди суттєво зменшують) і макроліди

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ:

Гентаміцин і кетоліди
Сmax/MIC > 8-10/1
Еритроміцин
Т>MIC = >40%
Тетрацикліни, азітроміцин