Молекулярные механизмы токсических процессов

Содержание

Слайд 2

Основные разделы курса: 1. Метаболизм ксенобиотиков и эндогенных соединений 2. Механизмы

Основные разделы курса:

1. Метаболизм ксенобиотиков и эндогенных соединений
2. Механизмы повреждения макромолекул
3.

Защитные механизмы
А. Репарация
4. Эпигенетические механизмы
5. Молекулярные мишени для токсикантов
А. Пути передачи сигнала
Б. Апоптоз
В. Тератогенез
Слайд 3

Абсорбция, распределение и экскреция токсикантов

Абсорбция, распределение и экскреция токсикантов

Слайд 4

Слайд 5

Метаболизм ксенобиотиков

Метаболизм ксенобиотиков

Слайд 6

Ксенобиотики. Примеры Синтетические Природные Пищевые добавки, стабилизаторы, красители, инсектициды, гербициды, лекарства,

Ксенобиотики. Примеры

Синтетические

Природные

Пищевые добавки, стабилизаторы, красители, инсектициды, гербициды, лекарства, косметические средства

и т.д.

Токсины растений, животных, гликозиды, терпены, метаболиты грибов, ароматические кислоты и т.д.

Слайд 7

Этапы метаболизма ксенобиотиков 1-я фаза (окисление, гидролиз, восстановление) 2-я фаза (реакции, катализируемые трансферазами) 3-я фаза (белки-транспортеры)

Этапы метаболизма ксенобиотиков
1-я фаза (окисление, гидролиз, восстановление)
2-я фаза (реакции, катализируемые трансферазами)
3-я

фаза (белки-транспортеры)
Слайд 8

Этапы метаболизма КСБ I фаза: окисление/восстановление (оксидоредуктазы) II фаза: присоединение функциональных групп (трансферазы)

Этапы метаболизма КСБ

I фаза: окисление/восстановление
(оксидоредуктазы)

II фаза: присоединение функциональных
групп

(трансферазы)
Слайд 9

Слайд 10

2-я фаза метаболизма КСБ

2-я фаза метаболизма КСБ

Слайд 11

1-ая фаза. Гидролиз эстеразами

1-ая фаза. Гидролиз эстеразами

Слайд 12

Активация КСБ карбоксилэстеразами

Активация КСБ карбоксилэстеразами

Слайд 13

Активация КСБ карбоксилэстеразами

Активация КСБ карбоксилэстеразами

Слайд 14

Структура и функции цитохрома Р450 (CYP)

Структура и функции цитохрома Р450 (CYP)

Слайд 15

История вопроса В 1956 г. Аксельрод описал N-деметилирование наркотических веществ в

История вопроса

В 1956 г. Аксельрод описал N-деметилирование наркотических веществ в ЭПР

гепатоцитов крыс
В 1958 г. Японские ученые Омура и Сато установили структуру Р450 как гемопротеид b-типа
Слайд 16

Абсолютный и дифференциальный спектры

Абсолютный и дифференциальный спектры

Слайд 17

Реакция, катализируемая цитохромами Р450 RH + О2 + NADPH + H+

Реакция, катализируемая цитохромами Р450

RH + О2 + NADPH + H+

→ ROH + Н2O + NАDP+

(субстрат) (продукт)

Слайд 18

Реакции, катализируемые оксидазами

Реакции, катализируемые оксидазами

Слайд 19

Микросомальная электрон-транспортная цепь

Микросомальная электрон-транспортная цепь

Слайд 20

Р450 микросом и митохондрий

Р450 микросом и митохондрий

Слайд 21

Комплекс CYP-оксидоредуктаза

Комплекс CYP-оксидоредуктаза

Слайд 22

Этапы гидроксилирования цитохромом Р450

Этапы гидроксилирования цитохромом Р450

Слайд 23

Этапы гидроксилирования цитохромом Р450

Этапы гидроксилирования цитохромом Р450

Слайд 24

Содержание CYP в разных органах человека

Содержание CYP в разных органах человека

Слайд 25

Реакции, катализируемые цитохромом Р450 1. Гидроксилирование

Реакции, катализируемые цитохромом Р450 1. Гидроксилирование

Слайд 26

Гидроксилирование ароматических соединений

Гидроксилирование ароматических соединений

Слайд 27

2. Гидроксилирование циклических предельных углеводородов и органических соединений по насыщенной С-Н связи

2. Гидроксилирование циклических предельных углеводородов и органических соединений по насыщенной С-Н

связи
Слайд 28

3. Гидроксилирование гетероциклических углеводородов

3. Гидроксилирование гетероциклических углеводородов

Слайд 29

2. Реакции дезаминирования

2. Реакции дезаминирования

Слайд 30

3. Окислительное деалкилирование

3. Окислительное деалкилирование

Слайд 31

Слайд 32

Слайд 33

Слайд 34

Окислительное деалкилирование. Основные метаболические пути окисления этилморфина и кодеина

Окислительное деалкилирование. Основные метаболические пути окисления этилморфина и кодеина

Слайд 35

4. Окислительное десульфирование

4. Окислительное десульфирование

Слайд 36

5. Реакции эпоксидирования

5. Реакции эпоксидирования

Слайд 37

Слайд 38

Примеры реакций восстановления лекарств

Примеры реакций восстановления лекарств

Слайд 39

N-Окисление

N-Окисление

Слайд 40

NADPH-зависимые монооксигеназы

NADPH-зависимые монооксигеназы

Слайд 41

Каталитический цикл флавиновой монооксигеназы

Каталитический цикл флавиновой монооксигеназы

Слайд 42

Примеры реакций, катализируемых FMO

Примеры реакций, катализируемых FMO

Слайд 43

Слайд 44

Множественные формы цитохрома Р450

Множественные формы цитохрома Р450

Слайд 45

Множественные формы цитохрома Р450 У человека открыто 58 цитохромов P450 (CYP),

Множественные формы цитохрома Р450

У человека открыто 58 цитохромов P450 (CYP),

принадлежащих к 18-ти семействам. Они участвуют в метаболизме более 80% лекарств и ксенобиотиков. Экзо- и эндогенные химические соединения могут быть не только субстратами, но ингибиторами (конкурентные и неконкурентные), суицидными ингибиторами, индукторами и супрессорами генов CYPs. Эти взаимоотношения являются метаболической основой множества сложных взаимодействий между лекарствами, их метаболитами, компонентами диеты, токсинами окружающей среды и их метаболитами. Результатом таких взаимодействие могут быть: изменения фармакологических эффектов лекарств, нарушения гормонального баланса, иммунитета, метаболизма липидов, а также рак. 
Слайд 46

Характеристика CYPs человека

Характеристика CYPs человека

Слайд 47

Цитохромы Р450 человека, окисляющие ксенобиотики

Цитохромы Р450 человека, окисляющие ксенобиотики

Слайд 48

Слайд 49

Слайд 50

Вторичная и третичная структура CYPs 2A6 и 3A4

Вторичная и третичная структура CYPs 2A6 и 3A4

Слайд 51

Структура активного центра разных форм CYPs

Структура активного центра разных форм CYPs

Слайд 52

Доменная организация разных типов Р450 1- растворимая форма 2-митохондриальная 3-мембраносвязанная

Доменная организация разных типов Р450

1- растворимая форма
2-митохондриальная
3-мембраносвязанная

Слайд 53

Последовательности CYPs Гидрофобные ER-узнающие последовательности – голубые. Они фланкированы кислыми а.к.

Последовательности CYPs

Гидрофобные ER-узнающие последовательности – голубые. Они фланкированы кислыми а.к. (зеленые).

Области, богатые основными а.к. – красные. Пролин-богатые участки (черные) – важны для ориентации в ЭПР.
Слайд 54

Внутриклеточное распределение CYPs, роль signal recognition particle (SRP)

Внутриклеточное распределение CYPs, роль signal recognition particle (SRP)

Слайд 55

Индукция CYPs Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы, в частности

Индукция CYPs

Одним из важнейших свойств компонентов монооксигеназной системы, в частности

цитохрома Р-450, является способность к индукции под действием внешнего стимула, в роли которого могут выступать ксенобиотики, определенные физические воздействия, стресс.
Слайд 56

Уровни регуляции ферментативной активности цитохрома Р450

Уровни регуляции ферментативной активности цитохрома Р450

Слайд 57

Индукция цитохромов Р450 различными соединениями

Индукция цитохромов Р450 различными соединениями

Слайд 58

Транскрипционный механизм

Транскрипционный механизм

Слайд 59

Посттранскрипционный механизм

Посттранскрипционный механизм

Слайд 60

Механизмы индукции CYPs Факторы транскрипции ТФ могут классифицироваться по (1) механизму

Механизмы индукции CYPs
Факторы транскрипции

ТФ могут классифицироваться по
(1) механизму действия
(2)

регуляторной функции
(3) структуре ДНК-связывающего домена
Слайд 61

Выделяют 3 класса факторов транскрипции (ФТ): Базальные ФТ, обеспечивающие нерегулируемый базальный

Выделяют 3 класса факторов транскрипции (ФТ):

Базальные ФТ, обеспечивающие нерегулируемый базальный уровень

транскрипции и функционирующие в клетках всех типов.
ФТ, специфически взаимодействующие с определенными последовательностями ДНК, которые являются основными регуляторами транскрипции и обеспечивают тканеспецифическую экспрессию генов.
ФТ (в том числе многочисленные TAF-белки, TAB-associated factors) представленные белками - корегуляторами транскрипции, которые действуют согласованно с основными и тканеспецифическими факторами, обеспечивая более тонкую регуляцию транскрипции.
Слайд 62

ТФ по ключевым особенностям ДНК-связывающих доменов разделены на 4 следующих суперкласса:

ТФ по ключевым особенностям ДНК-связывающих доменов разделены на 4 следующих суперкласса:


1. Факторы, ДНК-связывающий домен которых обогащен положительно заряженными аминокислотными остатками (basic domain 284 фактора).
2. Факторы, у которых ДНК-связывающий домен формируется с участием координированных ионов цинка (Zn-coordinated DNA-binding domain, 148 факторов).
3. Факторы, имеющие ДНК-связывающий мотив типа (helix-turn-helix, 369 факторов ).
4. Факторы, у которых поверхность, контактирующая с ДНК, представлена в виде сложным образом организованного скэффолда из бета-нитей. Контакты с ДНК в этом случае осуществляются по малой бороздке (betta-scaffold factors with minor grooves cantacts,156 факторов).

Слайд 63

Структурная классификация ТФ 1 Надкласс: Basic Domains (Basic-helix-loop-helix) 1.1 Класс: Leucine

Структурная классификация ТФ

1 Надкласс: Basic Domains (Basic-helix-loop-helix)
1.1 Класс: Leucine zipper

factors (bZIP)
1.1.1 Семейство: AP-1(-like) components; includes (c-Fos/c-Jun)
1.1.2 Семейство: CREB
1.1.3 Семейство: C/EBP-like factors
1.1.4 Семейство: bZIP / PAR
1.1.5 Семейство: Plant G-box binding factors
1.1.6 Семейство: ZIP only
1.2 Класс: Helix-loop-helix factors (bHLH)
1.2.1 Семейство: Ubiquitous (Класс A) factors
1.2.2 Семейство: Myogenic transcription factors (MyoD)
1.2.3 Семейство: Achaete-Scute
1.2.4 Семейство: Tal/Twist/Atonal/Hen
1.3 Класс: Helix-loop-helix / leucine zipper factors (bHLH-ZIP)
1.3.1 Семейство: Ubiquitous bHLH-ZIP factors; includes USF (USF1, USF2); SREBP (SREBP)
1.3.2 Семейство: Cell-cycle controlling factors; includes c-Myc
1.4 Класс: NF-1
1.4.1 Семейство: NF-1 (NFIC)
1.5 Класс: RF-X
1.5.1 Семейство: RF-X (NFX2, NFX3, NFX5)
1.6 Класс: bHSH
Слайд 64

Структурная классификация ТФ 2 Надкласс: Zinc-coordinating DNA-binding domains 2.1 Класс: Cys4

Структурная классификация ТФ

2 Надкласс: Zinc-coordinating DNA-binding domains
2.1 Класс: Cys4

zinc finger of nuclear receptor type
2.1.1 Семейство: Steroid hormone receptors
2.1.2 Семейство: Thyroid hormone receptor-like factors
2.2 Класс: diverse Cys4 zinc fingers
2.2.1 Семейство: GATA-Factors
2.3 Класс: Cys2His2 zinc finger domain
2.3.1 Семейство: Ubiquitous factors, includes TFIIIA, Sp-1
2.3.2 Семейство: Developmental / cell cycle regulators; includes Krüppel
2.3.4 Семейство: Large factors with NF-6B-like binding properties
2.4 Класс: Cys6 cysteine-zinc cluster
2.5 Класс: Zinc fingers of alternating composition
3 Надкласс: Helix-turn-helix
3.1 Класс: Homeo domain
3.1.1 Семейство: Homeo domain only; includes Ubx
3.1.2 Семейство: POU domain factors; includes Oct
3.1.3 Семейство: Homeo domain with LIM region
3.1.4 Семейство: homeo domain plus zinc finger motifs
3.2 Класс: Paired box
3.2.1 Семейство: Paired plus homeo domain
3.2.2 Семейство: Paired domain only
3.3 Класс: Fork head / winged helix
3.3.1 Семейство: Developmental regulators; includes forkhead
3.3.2 Семейство: Tissue-specific regulators
3.3.3 Семейство: Cell-cycle controlling factors
3.3.0 Семейство: Other regulators
3.4 Класс: Heat Shock Factors
3.4.1 Семейство: HSF
3.5 Класс: Tryptophan clusters
3.5.1 Семейство: Myb
3.5.2 Семейство: Ets-type
3.5.3 Семейство: Interferon regulatory factors
3.6 Класс: TEA (transcriptional enhancer factor) domain
3.6.1 Семейство: TEA (TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4)
Слайд 65

Структурная классификация ТФ 4 Надкласс: beta-Scaffold Factors with Minor Groove Contacts

Структурная классификация ТФ

4 Надкласс: beta-Scaffold Factors with Minor Groove Contacts


4.1 Класс: RHR (Rel homology region)
4.1.1 Семейство: Rel/ankyrin; NF-kappaB
4.1.2 Семейство: ankyrin only
4.1.3 Семейство: NF-AT (Nuclear Factor of Activated T-cells) (NFATC1, NFACT2, NFATC3)
4.2 Класс: STAT
4.2.1 Семейство: STAT
4.3 Класс: p53
4.3.1 Семейство: p53
4.4 Класс: MADS box
4.4.1 Семейство: Regulators of differentiation; includes (Mef2)
4.4.2 Семейство: Responders to external signals, SRF (serum response factor) (SRF)
4.5 Класс: beta-Barrel alpha-helix transcription factors
4.6 Класс: TATA binding proteins
4.6.1 Семейство: TBP
4.7.1 Семейство: SOX genes, SRY
4.7.2 Семейство: TCF-1 (TCF1)
4.7.3 Семейство: HMG2-related, SSRP1
4.7.5 Семейство: MATA
4.8 Класс: Heteromeric CCAAT factors
4.8.1 Семейство: Heteromeric CCAAT factors
4.9 Класс: Grainyhead
4.9.1 Семейство: Grainyhead
4.10 Класс: Cold-shock domain factors
4.10.1 Семейство: csd
4.11 Класс: Runt
4.11.1 Семейство: Runt
Слайд 66

Структурная классификация ТФ 0 Надкласс: Other Transcription Factors 0.1 Класс: Copper

Структурная классификация ТФ

0 Надкласс: Other Transcription Factors
0.1 Класс: Copper

fist proteins
0.2 Класс: HMGI(Y) (HMGA1)
0.2.1 Семейство: HMGI(Y)
0.3 Класс: Pocket domain
0.4 Класс: E1A-like factors
0.5 Класс: AP2/EREBP-related factors
0.5.1 Семейство: AP2
0.5.2 Семейство: EREBP
0.5.3 Надсемейство: AP2/B3
0.5.3.1 Семейство: ARF
0.5.3.2 Семейство: ABI
0.5.3.3 Семейство: RAV
Слайд 67

Основные типы ФТ

Основные типы ФТ

Слайд 68

Домены "цинковые пальцы" и их взаимодействие с ДНК «Цинковый палец» —

Домены "цинковые пальцы" и их взаимодействие с ДНК

«Цинковый палец»

— фрагмент белка, содержащий около 20 аминокислотных остатков. Атом цинка cвязан с радикалами 4 аминокислот: 2 остатков цистеина и 2 — гистидина. В некоторых случаях вместо остатков гистидина находятся остатки цистеина.
Слайд 69

Домены лейциновая застежка Лейциновая молния leucine zipper. Содержит характерное распределение нескольких

Домены лейциновая застежка

Лейциновая молния leucine zipper. Содержит характерное распределение

нескольких лейцинов, отделенных друг от друга цепочками из семи аминокислот. Сам зиппер нужен только для димеризации факторов транскрипции, но к нему примыкает последовательность из основных аминокислот, которая нужна для связывания ДНК. См. К числу таких факторов относятся CREB , Jun , Fos . Зиппер без основной области встречается во многих белках и используется для их олигомеризации, не связанной со взаимодействиями с ДНК.

Взаимодействие с ДНК

Слайд 70

Домены спираль-поворот-спираль В данный структурный мотив входят 2 альфа-спирали: одна более

Домены спираль-поворот-спираль

В данный структурный мотив входят 2 альфа-спирали: одна более

короткая, другая более длинная, соединенные поворотом полипептидной цепи.
Более короткая а-спираль располагается поперек бороздки ДНК, а более длинная а-спираль находится в большой бороздке, образуя нековалентные специфические связи радикалов аминокислот с нуклеотидами ДНК.
Слайд 71

Домены спираль-поворот-спираль Взаимодействие с ДНК Часто белки, имеющие такую структуру, образуют

Домены спираль-поворот-спираль

Взаимодействие с ДНК

Часто белки, имеющие такую структуру, образуют димеры, в

результате олигомерный белок имеет 2 супервторичные структуры. Они располагаются на определенном расстоянии друг от друга и выступают над поверхностью белка. Две такие структуры могут связываться с ДНК в смежных областях больших бороздок без значительных изменений в структуре белков.
Слайд 72

Домены спираль-петля-спираль bHLH Белки bHLH контактируют с ДНК посредством своего положительно

Домены спираль-петля-спираль bHLH

Белки bHLH контактируют с ДНК посредством своего положительно заряженного

района. Они взаимодействуют с ДНК в форме гомо- или гетеродимера, формирующегося с помощью олигомеризационного домена типа спираль-петля-спираль. К ДНК-связывающему участку полипептидной цепи, обогащенному основными аминокислотными остатками, примыкают две амфипатические альфа-спирали, соединенные друг с другом полипептидными петлями разной длины. Мотив "спираль-петля-спираль" (HLH) обеспечивает димеризацию факторов и их взаимодействие с ДНК, а область факторов, обогащенная основными аминокислотами, определяет специфичность ДНК-белкового взаимодействия. Во время димеризации альфа-спирализация полипептидных цепей факторов может значительно усиливаться, а после связывания димеров с ДНК основные домены также альфа-спирализуются. В димере все четыре HLH-домена, по- видимому, ориентированы параллельно друг другу.

Взаимодействие HLH с ДНК

Слайд 73

Транскрипционные механизмы активации генов цитохрома Р450

Транскрипционные механизмы активации генов цитохрома Р450

Слайд 74

Индукторы CYP1A Механизмы индукции CYPs 1-го семейства

Индукторы CYP1A

Механизмы индукции CYPs 1-го семейства

Слайд 75

ПАУ-соединения – типичные индукторы CYP1А

ПАУ-соединения – типичные индукторы CYP1А

Слайд 76

Характеристика AHR AHR принадлежит к basic-helix-loop-helix (bHLH)/PAS : Per (“period,” regulator

Характеристика AHR

AHR принадлежит к basic-helix-loop-helix (bHLH)/PAS : Per (“period,” regulator

of circadian rhythms), Arnt (“Ah receptor nuclear translocator”), Sim (“singleminded” regulator of midline cell differentiation)
bHLH/PAS белки вовлечены в контроль многих физиологических процессов (сердечный ритм, органогенез, нейрогенез, стресс-ответ на гипоксию, метаболизм)
В цитоплазме AHR находится связанным с комплексом молекулярных шейперонов (Hsp90/XAP2/p23 - immunophilin-like protein XAP2, and co-chaperone p23
Слайд 77

Структура AHR

Структура AHR

Слайд 78

Активация генов-мишеней

Активация генов-мишеней

Слайд 79

Механизм активации AHR

Механизм активации AHR

Слайд 80

Разные способы активации генов-мишеней

Разные способы активации генов-мишеней

Слайд 81

Транскрипционная регуляция AhR/Arnt активаторного комплекса

Транскрипционная регуляция AhR/Arnt активаторного комплекса

Слайд 82

Механизм активации CYP1A

Механизм активации CYP1A

Слайд 83

Слайд 84

Гены-мишени для AHR

Гены-мишени для AHR

Слайд 85

AHR нокаутные мыши Печень имеет небольшой размер, с портальным фиброзом, ранним

AHR нокаутные мыши

Печень имеет небольшой размер, с портальным фиброзом, ранним накоплением

липидов. Имеются васкулярные дефекты с увеличение количества артерий и артериол.
Слайд 86

Гены-мишени для AHR AHR регулирует экспрессию 392 генов (XRE: 5’-T/GnGCGTG-3’)

Гены-мишени для AHR

AHR регулирует экспрессию 392 генов (XRE: 5’-T/GnGCGTG-3’)

Слайд 87

Регуляция активности AHR

Регуляция активности AHR

Слайд 88

Взаимосвязь с ER

Взаимосвязь с ER

Слайд 89

Токсические эффекты ТХДД

Токсические эффекты ТХДД

Слайд 90

Трагедия в Севесо

Трагедия в Севесо

Слайд 91

Токсические эффекты ТХДД Ожидаемое время полувыведения ТХДД – около 5 лет

Токсические эффекты ТХДД

Ожидаемое время полувыведения ТХДД – около 5 лет (для

индивидуумов, получивших высокую дозу 10 000 pg/g веса липидов в сыворотке крови) и около 10 дет – для меньшей дозы 50 pg/g.

В январе 2005 был идентифицирован TCDD (108 000 pg/g) в сыворотке крови, что в 50 000 раз больше среднего уровня в популяции.

Слайд 92

Элиминация диоксина

Элиминация диоксина

Слайд 93

Динамика воздействия

Динамика воздействия

Слайд 94

Восстановительное дехлорирование 1,2,3,4-TCDD

Восстановительное дехлорирование 1,2,3,4-TCDD

Слайд 95

Восстановительное дехлорирование диоксинов

Восстановительное дехлорирование диоксинов

Слайд 96

Токсические эффекты ТСDD (ТХДД) AHR/null мыши нечувствительны к ТХДД в дозе

Токсические эффекты ТСDD (ТХДД)

AHR/null мыши нечувствительны к ТХДД в дозе 2000

microg/kg (на порядок большей, чем обычная токсическая доза)
Слайд 97

Организация гена CYP1B1

Организация гена CYP1B1

Слайд 98

Организация промотора CYP1B1

Организация промотора CYP1B1

Слайд 99

Индукция CYP1B1

Индукция CYP1B1

Слайд 100

CYP1B1 в метаболизме E2

CYP1B1 в метаболизме E2

Слайд 101

CYP1B1 в метаболизме тестостерона

CYP1B1 в метаболизме тестостерона

Слайд 102

Ядерные рецепторы (NRs) в индукции CYPs

Ядерные рецепторы (NRs) в индукции CYPs

Слайд 103

Слайд 104

Слайд 105

Слайд 106

Взаимодействие ядерных рецепторов с чувствительными элементами генов

Взаимодействие ядерных рецепторов с чувствительными элементами генов

Слайд 107

Участие белков-шейперонов в фолдинге ядерного рецептора и его активации

Участие белков-шейперонов в фолдинге ядерного рецептора и его активации

Слайд 108

Схема лиганд-зависимого регулирования транскрипции генов ядерными рецепторами с участием комплексов корепрессоров и коактиваторов

Схема лиганд-зависимого регулирования транскрипции генов ядерными рецепторами с участием комплексов корепрессоров

и коактиваторов
Слайд 109

Схема деградации ядерных рецепторов с участием убиквитин-протеасомного пути Е1 – активирующий

Схема деградации ядерных рецепторов с участием убиквитин-протеасомного пути

Е1 – активирующий

фермент
Е2 – фермент, осуществляющий конъюгирование
Е3 – убиквитиновая лигаза
Слайд 110

Слайд 111

Слайд 112

Слайд 113

Слайд 114

Механизмы индукции CYPs 2-го семейства

Механизмы индукции CYPs 2-го семейства

Слайд 115

Индукторы CYP семейства 2

Индукторы CYP семейства 2

Слайд 116

Другие индукторы ФБ-типа

Другие индукторы ФБ-типа

Слайд 117

Структура ядерного рецептора (NR)

Структура ядерного рецептора (NR)

Слайд 118

Схема активации генов Р450 фенобарбиталом

Схема активации генов Р450 фенобарбиталом

Слайд 119

ДНК элементы, найденные в гене CYP2B

ДНК элементы, найденные в гене CYP2B

Слайд 120

Энхансерная PBREM последовательность гена CYP2B

Энхансерная PBREM последовательность гена CYP2B

Слайд 121

NRs в индукции CYPs

NRs в индукции CYPs

Слайд 122

Индукция CYP3A Обе последовательности ER6 в проксимальном промоторе -170/-153 (PER6), XREM

Индукция CYP3A

Обе последовательности ER6 в проксимальном промоторе -170/-153 (PER6), XREM последовательность

(расположена в 5'дистальной части -7784/- 7672) связывают PXR, что необходимо для максимальной индукции. Недавно идентифицирован новый элемент ER-6 type PXR binding element в far module (F-MOD) -11400/-10500 для координации с проксимальным ER-6 сайтом. Фактор HNF4a взаимодействует с PXR, что усиливает индукцию. PXR рекрутирует набор активаторов, которые последовательно модифицируют структуру хроматина и включают инициирующий транскрипцию комплекс.
Слайд 123

Регуляция экспрессии CYPs

Регуляция экспрессии CYPs

Слайд 124

Эволюция орфановых рецепторов

Эволюция орфановых рецепторов

Слайд 125

Механизмы индукции CYP2E

Механизмы индукции CYP2E

Слайд 126

Метаболизм этанола

Метаболизм этанола

Слайд 127

Метаболизм этанола

Метаболизм этанола

Слайд 128

Алкоголь в крови человека ВАС (blood alcohol concentration): 0,05-0,1 г/л –

Алкоголь в крови человека

ВАС (blood alcohol concentration): 0,05-0,1 г/л – kм

АДГ близка к этой концентрации. 0.2 г/л – насыщение S
CYP2E1 – kм = 0,5-0,6 г/л
Расчет скорости элиминации:
Слайд 129

Частота распределения скорости элиминации этанола

Частота распределения скорости элиминации этанола

Слайд 130

Содержание СYP2Е1 в печени человека

Содержание СYP2Е1 в печени человека

Слайд 131

Физиологическая и токсическая роль СYP2Е1

Физиологическая и токсическая роль СYP2Е1

Слайд 132

СYP2Е1-зависимый окислительный стресс и токсичность AIF, apoptosisinducing factor; AP-1, activator protein-1;

СYP2Е1-зависимый окислительный стресс и токсичность

AIF, apoptosisinducing factor;
AP-1, activator protein-1;
ARE, anti-oxidant-responsive

element; ATP, adenosine triphosphate;
ΔΨ M membranepotential;
GCL, glutamate cysteine ligase;
GST, glutathione-S-transferase;
HNE, 4-hydroxynonenal;
HO-1, heme oxygenase-1;
LOOH, lipid hydroperoxide;
MDA, malondialdehyde;
MPT, membrane permeability transition;
NF-κ B, nuclear factor- κB;
Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2;
PUFA, polyunsaturated fatty acid.
Слайд 133

Индукторы и субстраты для CYP2E1

Индукторы и субстраты для CYP2E1

Слайд 134

Регуляция активности CYP2E1

Регуляция активности CYP2E1

Слайд 135

Транскрипционный механизм индукции liver enriched homeodomain-containing transcription factor nuclear factor 1 (Hnf1)

Транскрипционный механизм индукции

liver enriched homeodomain-containing transcription factor nuclear factor 1 (Hnf1)


Слайд 136

Конститутивная экспрессия Транcактивация гена CYP2D

Конститутивная экспрессия Транcактивация гена CYP2D

Слайд 137

Полиморфизм CYP2D 5-14% - кавказская раса 0-5% - африканцы 0-1% -

Полиморфизм CYP2D

5-14% - кавказская раса
0-5% - африканцы
0-1% - азиаты

- теряют активность CYP2D6 (слабые метаболизеры)
Слайд 138

Вклад изоформ CYP в метаболизм лекарств

Вклад изоформ CYP в метаболизм лекарств

Слайд 139

CYP и взаимодействие лекарство-лекарство

CYP и взаимодействие лекарство-лекарство

Слайд 140

CYPs и рак

CYPs и рак

Слайд 141

Р450 в метаболизме эндогенных субстратов - желчные кислоты - стероиды (синтез

Р450 в метаболизме эндогенных субстратов

- желчные кислоты
- стероиды (синтез и распад)
-

жирные кислоты
- арахидоновый каскад
- витамин D3
Слайд 142

Филогения микросомальных и митохондриальных СYPs Геном человека содержит 57 генов Р450,

Филогения микросомальных и митохондриальных СYPs

Геном человека содержит 57 генов Р450, относящихся

к 17 семействам. 7 генов (3 семейства) кодируют митохондриальные CYPs.
Слайд 143

Физиологические функции митохондриальных СYPs

Физиологические функции митохондриальных СYPs

Слайд 144

Метаболизм желчных кислот Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток

Метаболизм желчных кислот

Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток печени.

Процесс биосинтеза начинается с гидроксилирования холестерина по С-7 и С-12, и эпимеризации по C-3, затем следует восстановление двойной связи в кольце В и укорачивание боковой цепи на три углеродных атома.
Лимитирующей стадией является гидроксилирование по С-7 с участием 7α-гидроксилазы. Холевая кислота служит ингибитором реакции, поэтому желчные кислоты регулируют скорость деградации холестерина.
Слайд 145

Метаболизм желчных кислот

Метаболизм желчных кислот

Слайд 146

Р450 в метаболизме стероидов

Р450 в метаболизме стероидов

Слайд 147

Слайд 148

Основные этапы синтеза

Основные этапы синтеза

Слайд 149

CAR и PXR в детоксикации эндокрин-разрушающих соединений (EAC)

CAR и PXR в детоксикации эндокрин-разрушающих соединений (EAC)

Слайд 150

CYP19 (Ароматаза) – ключевой фермент синтеза эстрогенов

CYP19 (Ароматаза) – ключевой фермент синтеза эстрогенов

Слайд 151

Организация промотора ароматазы

Организация промотора ароматазы

Слайд 152

мРНК ароматазы

мРНК ароматазы

Слайд 153

Источники эстрогенов

Источники эстрогенов

Слайд 154

Стимуляция экспрессии ароматазы в жировой ткани

Стимуляция экспрессии ароматазы в жировой ткани

Слайд 155

Роль LRH-1 в активации экспрессии промотора II ароматазы в адипозных клетках

Роль LRH-1 в активации экспрессии промотора II ароматазы в адипозных клетках

стромы РМЖ. EPIIR, изоформа рецептора PGE2 активирует аденилил циклазу; TGA(A)CGTCA, cAMP response element; (CCA)AGGTCA, полусайт связывания рецептора
Слайд 156

Ингибиторы ароматазы в лечении рака молочной железы

Ингибиторы ароматазы в лечении рака молочной железы

Слайд 157

Эстрогеновые рецепторы в гормональном канцерогенезе

Эстрогеновые рецепторы в гормональном канцерогенезе

Слайд 158

Слайд 159

Взаимодействие между C18 и C19 стероидами в органах-мишенях

Взаимодействие между C18 и C19 стероидами в органах-мишенях

Слайд 160

Эстрогены стимулируют клеточное деление

Эстрогены стимулируют клеточное деление

Слайд 161

Химическая структура некоторых известных лигандов ядерных гормональных рецепторов

Химическая структура некоторых известных лигандов ядерных гормональных рецепторов

Слайд 162

Структура и домены ERs

Структура и домены ERs

Слайд 163

Взаимодействие рецепторов ER и GR с ДНК

Взаимодействие рецепторов ER и GR с ДНК

Слайд 164

Механизм действия антагонистов ER

Механизм действия антагонистов ER

Слайд 165

CYPs в метаболизме андрогенов

CYPs в метаболизме андрогенов

Слайд 166

Р450 в арахидоновом каскаде

Р450 в арахидоновом каскаде

Слайд 167

Эпоксигеназный путь СYPs

Эпоксигеназный путь СYPs

Слайд 168

Кардиоваскулярные протективные эффекты CYP-эпокси-производных EETs

Кардиоваскулярные протективные эффекты CYP-эпокси-производных EETs

Слайд 169

Антагонистические взаимодействия EETs и 20-НЕТЕ. Влияние на тонус сосудов

Антагонистические взаимодействия EETs и 20-НЕТЕ. Влияние на тонус сосудов

Слайд 170

Коокисление КСБ (Х) во время конверсии АК в простагландины

Коокисление КСБ (Х) во время конверсии АК в простагландины

Слайд 171

Р450 и воспаление

Р450 и воспаление

Слайд 172

Р450 в метаболизме жирных кислот. Роль PPAR

Р450 в метаболизме жирных кислот. Роль PPAR

Слайд 173

Метаболизм жирных кислот ω-окисление жирных кислот с последующим окислением приводит в

Метаболизм жирных кислот

ω-окисление жирных кислот с последующим окислением приводит в конечном

итоге к образованию дикарбоксильных кислот (цитозольными дегидрогеназами), которые подвергаются β-окислению в пероксисомах, но не митохондриях. В этом случае β-окисление не приводит к синтезу АТФ.
Средние и короткие цепи, ω-окисленные в микросомах или β-окисленные в пероксисомах экскретируются с мочой.
Дикарбоксильные жирные кислоты накапливаются в моче при голодании и диабете, либо генетических нарушениях β-окисления. При таких состояниях способность окисления жирных кислот может усилить индукцию микросомальных, митохондриальных и пероксимальных ферментов через активацию генов. Транскрипционный ответ обеспечивается через активацию ядерного рецептора PPARα, с которым связываюся РР (пероксисомальные пролифераторы) и жирные кислоты.
Слайд 174

Окисление жирных кислот

Окисление жирных кислот

Слайд 175

Некоторые РР

Некоторые РР

Слайд 176

Канцерогенность РР у грызунов

Канцерогенность РР у грызунов

Слайд 177

Типы PPAR у грызунов

Типы PPAR у грызунов

Слайд 178

Механизм индукции CYP4A

Механизм индукции CYP4A

Слайд 179

Механизм действия рецепторов без лигандов

Механизм действия рецепторов без лигандов

Слайд 180

Взаимодействие рецептора с лигандом

Взаимодействие рецептора с лигандом

Слайд 181

Пути образования эндогенных лигандов PPAR

Пути образования эндогенных лигандов PPAR

Слайд 182

Р450 в метаболизме витамина D3

Р450 в метаболизме витамина D3

Слайд 183

Cинтез и метаболизм витамина D

Cинтез и метаболизм витамина D

Слайд 184

Р450 (CYP27A1, CYP2R1, CYP3A4 и CYP2J3) в метаболизме витаминов D

Р450 (CYP27A1, CYP2R1, CYP3A4 и CYP2J3) в метаболизме витаминов D

- Предыдущая
Монтаж балконных плит
Следующая -
Корь - острое вирусное заболевание

Похожие презентации

Курение табака. Можем ли мы остановить эпидемию?
Анемия
Мультифакториальные болезни. Лекция 6
Реакция отторжения трансплантата
Психологія, патопсихологія, психопатологія эмоційно-вольової сфери
Лечебно-оздоровительный туризм Беларуси
Компьютерная зависимость
Группа когнитивно-поведенческой направленности Дневник чувств
Кәсіби бейімделу, кәсіби имидж, коммуникативті төзімділік
Дородовое наблюдение
СПИД – глобальная проблема
Лекция №11. Адренергические средства
Аборт, как социально-медицинская проблема. Классификация абортов
Заболевания придатков глаза, роговицы и склеры. Лекция №2
Охрана зрения
Новый продукт компании Bepic для детей - GR8KIDS
Сколиотическая болезнь клиника, диагностика, лечение
Оптимизация терапии Helicobacter pylori-ассоциированной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей
Психологическое здоровье. Критерии психологического здоровья. Способы укрепления. 
Виды хирургических инструментов. Правила их использования. Правила хирургических вмешательств
Сердце. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Қатты дәрілік түрлердің сапасын бағалау әдістері
Роль фельдшера в диагностике и лечении гастрита у детей
Профилактика дыхательной системы
Моделирование процесса психоречевого развития, как основа психолого-педагогического сопровождения детей раннего возраста
имобилизация и ее виды
Профессионально значимые качества личности специалиста
Көптік салыстыру статистикасы. Бонферрони түзетуі
Вы можете прислать нам Вашу презентацию и мы опубликуем ее на сайте.
Обратная связь
Для правообладателей
Email: Нажмите что бы посмотреть