NBO

Наследственные болезни обмена (НБО) – это многочисленная группа моногенных заболеваний человека,

Чаще всего у больных обнаруживаются инактивирующие мутации в генах соответствующих ферментов,

Количество НБО приближается к 500, и в большинстве случаев они наследуются

НБО разделяют на 22 группы в зависимости от локализации – лизосомные,

Однако классификация НБО не всегда является однозначной, в том числе и

Наиболее многочисленны по количеству нозологических форм группы, объединяющие нарушения обмена органических

НБО относятся к числу редких заболеваний, их частоты колеблются в очень

Для многих НБО характерны выраженные различия по частотам встречаемости в разных

Как правило, НБО это тяжелые состояния, клинические проявления которых очень разнообразны.

Более половины НБО характеризуются мультисистемностью поражения, и часто в патологический процесс

Для большинства НБО описаны младенческие, детские, взрослые и, в некоторых случаях,

Патогенетический механизм НБО связан либо с накоплением токсических концентраций веществ, предшествующих

На клиническом уровне диагноз НБО может быть только заподозрен. Ведущая роль

На первом этапе проводится анализ соответствующих метаболитов, а на следующем –

Определение концентрации метаболитов в биологических жидкостях, прежде всего в крови и

При этом обычно используют различные виды спектрофотометрии и хроматографии – тонкослойную

Для подтверждающей диагностики за счет средств городского бюджета закуплено:

Газовый хромато-масс-спектрометр для

На следующем этапе проводят анализ ферментативной активности соответствующих белков в сыворотке

Наибольшей разрешающей способностью обладают методы одновременной оценки множества метаболитов, являющихся маркерами

tandem-massaspectrometer (MS/MS)

В последние десятилетия все больший удельный вес приобретают методы ДНК-анализа НБО

Это связано с тем прогрессом в области молекулярной генетики, который привел

Примерно для четверти НБО характерно присутствие мажорных мутаций, которые могут независимо

Совершенствование методов ДНК-диагностики происходит очень высокими темпами, и внедрение в эту

При НБО биохимические нарушения, как правило, предшествуют развитию клинических проявлений заболевания

Наличие достаточно простых, надежных и экономичных диагностических тестов служит основой для

Главным условием при выборе болезни для проведения массового диагностического скрининга является

В настоящее время массовый скрининг новорожденных принципиально возможен для 90 НБО

Однако вопрос о необходимости проведения подобного широкомасштабного неонатального скрининга не является

Для многих НБО характерен клинический полиморфизм, и при выявлении больных по

Все эти обстоятельства могут оказывать серьезное психологическое давление на семью больного,

В России массовый неонатальный скрининг проводится только для тех заболеваний, ранняя

Это – фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия, адреногенитальный синдром и врожденный гипотиреоз

РЕДКИЕ (ОРФАННЫЕ) ЗАБОЛЕВАНИЯ Состояние проблемы в Санкт-Петербурге

Пренатальная диагностика – 15

В последние годы наблюдается заметный прогресс в лечении некоторых НБО, но

Более чем для 200 НБО разработаны патогенетические методы лечения, при этом

При нарушениях обмена аминокислот, органических кислот, углеводов часто используется диетотерапия, при

Широкий выбор лечебных продуктов

Для пациентов всех возрастов
с ФКУ и

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ ДИЕТОТЕРАПИИ обеспечить организм всеми нутриентами, учитывая физиологические потребности и

Восполнение недостающего метаболита может происходить при увеличении поступления соответствующего субстрата или

В некоторых случаях успех в лечении достигается при выведении или снижении

Коррекция ферментативной недостаточности может проводиться путем введения коферментов или фармакологических шаперонов.

При этом лекарственные препараты чаще всего производятся с использованием методов генной

В связи с этим во многих развитых странах мира, включая Россию,

Большие надежды при лечении НБО связывают с клеточной и генной терапией,

Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — это обширный класс НБО, который включает

Общая частота ЛБН составляет 1 на 7-8 тысяч новорожденных. Встречаемость каждого

Лизосомы (от греч. «лизис» - разложение, распад и «сома» - тело)

Первичные лизосомы образуются из аппарата Гольджи. Сливаясь с другими мембранными пузырьками,

Основная функция лизосом заключается в разрушении использованных макромолекул при их нормальном

Лизосомные ферменты относятся к классу гидролаз, основной функцией которых является расщепление

Гидролазы синтезируются в эндоплазматической сети, а затем подвергаются посттрансляционному процессингу и

Генетические нарушения синтеза любого из этих ферментов приводит к накоплению в

Следствием этого является увеличение числа лизосом, что морфологически выявляется в появлении

Некоторые ЛБН обусловлены генетическими нарушениями белков, участвующих в биогенезе лизосом, а

ЛБН классифицируют по типам накапливаемого вещества –сфинголипидозы, включающие цереброзидозы, ганглиозидозы, лейкодистрофии,

Клинические проявления заболеваний каждой из этих групп широко варьируют в зависимости

Клетки мононуклеарной фагоцитарной системы особенно богаты лизосомами, и таким образом часто

Так, при нарушении катаболизма миелина в процесс вовлекается белое вещество

При накоплении метаболитов в паренхиматозных органах развивается гепатоспленомегалия, анемия и тромбоцитопения;

Неврологические нарушения часто сочетаются с признаками дизморфогенеза (грубые черты лица, макроглоссия),

Подозрение на ЛБН появляется обычно при прогрессирующей дисфункции нервной системы, висцеромегалии,

При сборе анамнеза необходимо обращать особое внимание на неврологические симптомы, включая

Диагноз ЛБН может быть подтвержден при биохимическом анализе активности специфических ферментов

Важным диагностическим критерием ЛБН является наличие «пенистых» клеток и аномалий лизосом,

При семейном обследовании важно обращать внимание на сходный характер патологии у

Исследование периферического мазка крови может выявить вакуолизацию клеток крови (гранулы, характерные

Моча может быть скринирована на повышенную экскрецию олигосахаров при олигосахаридозах и

Гликолипидозы характеризуются аномальным отложением в различных органах и тканях больного большого

Основную часть гликолипидов составляют сфинголипиды, наиболее распространенными из которых являются сфингомиелины,

Сфингомиелины состоят из сфингозина, который может быть соединён с фосфохолином или

Цереброзиды, или гликосфинголипиды также являются компонентами клеточных мембран. В их состав

Ганглиозиды являются составляющими гликосфинголипидов, расположенных на внешней поверхности большинства клеточных мембран.

Лизосомные болезни, обусловленные наследственной недостаточностью сфинголипидов называются сфинголипидозами. Среди них выделяют

К цереброзидозам относятсятся глюкозилцерамидный липидоз, или болезнь Гоше; глобоид-клеточная лейкодистрофия, или

Метаболизм сфинголипидов в нервной ткани и наследственные сфинголипидозы

В Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями

Среди сфинголипидозов наиболее известным является глюкосфинголипидоз, или болезнь Гоше. Частота заболевания

В зависимости от дебюта и ведущих клинических проявлений болезнь Гоше традиционно

Хроническая взрослая форма болезни Гоше I-го типа, составляющая 80% от всех

Наряду с гепатоспленомегалией, доминирующими являются остеопеническая и остеолитическая дегенерация скелета с

Наиболее частая локализация кризов, развивающихся вследствие инфаркта костного мозга, — головки

В дальнейшем у больных развивается хроническая почечная и печеночная недостаточность, цирроз

Болезнь Гоше I-го типа особенно часто встречается среди евреев-ашкенази. В США

Считается, что это наиболее частое моногенное заболевание среди представителей данной этнической

Острая детская форма болезни Гоше II типа (5%) дебютирует в первом

Затем развиваются неврологические аномалии: тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, окуломоторная апраксия, локальная

Ведущими чертами III-го ювенильного типа болезни Гоше, встречающегося с частотой 15%,

Затем развиваются экстрапирамидные нарушения в виде атаксии, спастической параплегии, судорог, изменяется

В отличие от типа I, типы II и III не является

Все типы болезни Гоше обусловлены наследственной недостаточностью глюкозилцереброзидазы – фермента, участвующего

При всех типах болезни Гоше содержание иммунологических форм глюкоцереброзидазы в селезенке,

Разработаны эффективные биохимические тесты, позволяющие диагностировать гомо- и гетерозигот. Эти тесты

В настоящее время идентифицировано несколько десятков мутаций в гене глюкоцереброзидазы GBA

Наиболее частой мутацией у больных I-го типа является A-G замена в

Прямые скринирующие исследования показали, что популяционная частота N370S среди евреев-ашкенази составляет

Реальная частота рождений больных в исследуемой популяции не превышает 1:600. Расхождения

Второй мажорной мутацией среди пациентов еврейского происхождения является инсерция второго гуанина

Самой распространенной мутацией при неврологических формах заболевания II и III типа

Оказалось, что эта мутация находится в гомозиготном состоянии у пациентов с

Создана трансгенная линия мышей с делецией экзонов 9 и 10 гена

При трансплантации мутантным животным костного мозга от совместимых нормальных мышей-доноров, также

5-6 месяцев лечения с использованием каждой из этих процедур приводят к

Значительный терапевтический эффект при лечении пациентов с ювенильными и взрослыми формами

Интересно отметить, что присутствие в гене GBA гетерозиготных мутаций L444P, N370S

Ганглиозидозы — это тяжелые наследственные болезни обмена мембранных липидов, обусловленные избыточным

Три клинические формы GM1-ганглиозида обусловлены наследственной недостаточностью лизосомной β-галактозидазы

Недостаточность этого фермента приводит к накоплению в нейронах и внутренних органах

Накопление GM1-ганглиозидов в клеточных мембранах нейронов ведет к нарушению их роста,

При инфантильных формах тяжелая церебральная дегенерация, приводящая к смерти в первые

При ювенильных формах первые клинические проявления заболевания в виде задержки психомоторного

Хроническая или взрослая форма может дебютировать в возрасте от 3 до

Три формы болезней накопления GM2-ганглиозида связаны с дисфункцией гексозаминидазной активности –

Каждый из компонентов гексозаминидазы является гетеро- или гомополимером, состоящим из одной

GM-2-ганглиозидоз I-го типа или болезнь Тея-Сакса – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в

Как правило, в конце первого полугодия жизни больной ребенок утрачивает приобретенные

Параллельно развиваются парезы и параличи, грубо нарушается психическое развитие. Отмечаются повышенная

Наибольшая частота болезни Тея-Сакса – 1 на 3000 рождений, наблюдается среди

GM-2-ганглиозидоз II-го типа или болезнь Зандхоффа протекает сходно с амавротической идиотией

При болезни Тея-Сакса отсутствует или резко снижен компонент А гексозаминидазы, и

При варианте AB - ювенильном ганглиозидозе GM2, все компоненты гексозаминидазы присутствуют,

Клинически вариант AB GM2-ганглиозидоза не отличается от болезни Тея-Сакса. Болезнь дебютирует

Идентификация мутаций, превалирующих в определенных этнических группах, позволяет проводить профилактику заболевания

Подобные скринирующие программы, проводимые на протяжении более двух десятилетий среди населения

Так, среди евреев ашкенази обследовано более 400000 человек и выявлено более

Мукополисахаридозы это обширная группа наследственных болезней, обусловленных мутациями в генах лизосомных

ГАГ – углеводные структуры, ковалентно связанные с протеогликанами – основными после

Во внеклеточном пространстве распределены наиболее многочисленные хондроитинсульфат- и дерматансульфат-протеогликаны. В отличие

Молекулярно-генетическая характеристика мукополисахаридозов 1

тип I, синдромы Гурлера, Шейе, Гурлера-Шейе
тип

Молекулярно-генетическая характеристика мукополисахаридозов 2

тип IIID, синдром Санфилиппо D
тип IVA, синдром Моркио

МПС I типа включает синдромы Гурлера, Шейе и Гурлера-Шейе. Синдром Гурлера

Типичными проявлениями заболевания являются «гаргоилизм», макроцефалия в сочетании с гидроцефалией, помутнение

Мукополисахаридоз I типа

Рост больных обычно не превышает 110 см. Большинство детей испытывают затруднения

Клинические проявления синдрома Шейе настолько умеренны, что, порой, диагноз выставляется достаточно

Синдром Гурлер-Шейе по тяжести течения занимает промежуточное положение. Основными клиническими проявлениями

Все три заболевания обусловлены мутациями в гене IDUA (4p16.3) альфа-L-идуронидазы, гидролизующей

Спектры мутаций в гене альфа-L-идуронидазы у больных с разными формами МПС

Две нонсенс-мутации (W402X и Q70X) являются мажорными и вместе составляют около

Миссенс-мутации, выявляемые у больных синдромом Шейе, совместимы с образованием небольшого количества

Первичным биохимическим дефектом при более редкой Х-сцепленной форме мукополисахаридоза, или синдроме

МПС II тип

Как правило, ЛБН дебютируют в первые годы жизни отставанием в психомоторном

К НБО относятся также пероксисомные болезни – группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных

Частота пероксисомных болезней в различных популяциях составляет 1:25-50 тысяч новорожденных. Отличительной

Ферменты пероксисом обеспечивают β-окисление очень длинноцепочечных жирных (ОДЦЖК) и некоторых других

Одной из главнейших функций пероксисом является защита клетки с помощью каталаз

Наиболее частыми пероксисомными болезнями являются гепато-церебро-ренальный синдром Цельвегера, ризомелическая точечная хондродистрофия,

Для больных синдромом Цельвегера уже при рождении характерны резкая мышечная гипотония,

У всех больных наблюдаются полиморфные пороки развития головного мозга. Возможны врожденная

У всех детей отмечается грубая задержка раннего психомоторного развития. Важным диагностическим

При патоморфологическом обследовании отмечается резкое снижение или полное отсутствие пероксисом в

Причиной развития пероксисомных болезней чаще всего являются мутации в генах пероксинов.

Так, например, причиной развития синдрома Цельвегера могут быть инактивирующие мутации в

С другой стороны, мутации в гене PEX1 более чем в половине

Неонатальная аутосомная адренолейкодистрофия и синдром Рефсума также представляют собой группу генетически

У больных синдромом Рефсума найдены мутации в генах PEX1, PEX2 (8q21.11)

Х-сцепленная форма адренолейкодистрофии обусловлена мутациями в гене ABCD1 (Xq28) АТФ-связывающего транспортера,

Наиболее полная сводка НБО представлена в 4-х-томной энциклопедии «The Metabolic and