Перспективы терапии Ph-негативных хронических миелопролиферативных неоплазий

Содержание

Слайд 2

Хронический миелолейкоз Хронический нейтрофильный лейкоз Истинная полицитемия Эссенциальная тромбоцитемия Первичный миелофиброз

Хронический миелолейкоз
Хронический нейтрофильный лейкоз
Истинная полицитемия
Эссенциальная тромбоцитемия
Первичный

миелофиброз
Хронический эозинофильный лейкоз
Гиперэозинофильный синдром
Мастоцитоз
Миелоидный неоплазий, неклассифицируемые

WHO классификация
миелоидных неоплазий(2008)

Слайд 3

Диагностика миелоидных неоплазий

Диагностика миелоидных неоплазий

Слайд 4

1. Hb > 18.5 г/л (мужчины) или > 16.5 г/л (женщины)

1. Hb > 18.5 г/л (мужчины) или > 16.5 г/л (женщины)

или увеличение массы Эр > 25% выше нормы
2.Наличие мутации JAK2V617F или других подобных мутаций таких как мутаций Jak 2 в экзоне 2.

2008 WHO диагностические критерии для ИП

Большие критерии

Малые критерии

1. Гиперклеточность КМ с трехлинейной гиперплазией

3. Низкий уровень эритропоэтина

2. Рост эндогенных эритроизных колоний

Диагноз ИП: Оба больших и один малый критериев
или
Первый большой и оба малых критериев

Слайд 5

Тромбоциты ≥ 450 x 109/л Пролиферация мегакариоцитов с крупной и зрелой

Тромбоциты ≥ 450 x 109/л
Пролиферация мегакариоцитов с крупной и

зрелой морфологией. Нет или незначительная пролиферация гранулоцитов и эритроцитов
Нет WHO критериев для ХМЛ, ИП, ХМФ, МДС или других миелоидных неоплазий
Наличие JAK2V617F или других клональных маркеров или отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза

2008 WHO диагностические критерии для ЭТ

Большие критерии

Диагноз ЭП: все 4 больших критериев

Слайд 6

Пролиферация мегакариоцитов или их атипия* в сочетании или с ретикулиновым или

Пролиферация мегакариоцитов или их атипия* в сочетании или с ретикулиновым

или коллагеновым фиброзом или
в отсутствии ретикулинового фиброза изменения мегакариоцитов должны сопровождаться с гиперклеточностью КМ, пролиферацией гранулоцитов и часто подавлением эритропоэза (префибротическая фаза)

2008 WHO диагностические критерии для ПМФ

Большие критерии

Малые критерии

Лейкоэритробластоз

Анемия

Повышенный сывороточный ЛДГ

Диагноз ХМФ: все 3 большие критерии
и 2 малых критериев

Нет критериев ХМЛ, ИП, МДС или других миелоидных неоплазий

Наличие JAK2V617F или других клональных маркеров или отсутствие реактивного фиброза КМ

Пальпируемая спленомегалия

Слайд 7

Группы риска миелоидных неоплазий

Группы риска миелоидных неоплазий

Слайд 8

Частота тромбозов и кровотечений при ЭТ и ИП Частота развития: тромбозов

Частота тромбозов и кровотечений
при ЭТ и ИП

Частота развития: тромбозов

- до 35%
кровотечений - до 8%
Риск ежегодных осложнений для больного:
тромбозы 6,6% (в общей популяции 1,2%)
кровотечения 0,33% (в общей популяции 0%)
Слайд 9

Факторы риска тромбозов при ИП и ЭТ Тромбоцитоз >1500х109/л м.б. ассоциирован

Факторы риска тромбозов при ИП и ЭТ

Тромбоцитоз >1500х109/л м.б. ассоциирован
с

приобретенным с-ом Виллебранда и повышенным риском кровотечений
Слайд 10

Слайд 11

Факторы риска для ПМФ По шкале IPSS (International Prognostic Scoring System)

Факторы риска для ПМФ
По шкале IPSS (International Prognostic Scoring System)

-Возраст >60

лет
-Конституциональные симптомы
-Hb <100г/л
-Лейкоциты > 25х109/л
-Бласты ПК ≥1%

Количество факторов
Низкий риск: 0
Средний риск 1: 1
Средний риск 2: 2 (медиана ОВ 48 мес)
Высокий риск: ≥3 (медиана ОВ 27 мес)

По шкале Lille

-Hb < 10 g/dL
-лейкоциты < 4 или > 30 x 109/L

Низкий риск: 0 факторов (медиана ОВ 93 мес)
Средний риск 1 фактор (медиана ОВ 26 мес)
Высокйи риск: 2 фактора (медиана ОВ 13 мес)

Слайд 12

Стандартная терапия миелоидных неоплазий

Стандартная терапия
миелоидных неоплазий

Слайд 13

Цели терапии: Для ИП и ЭТ цель лечения снижение риска -тромбозов

Цели терапии:

Для ИП и ЭТ цель лечения снижение риска
-тромбозов
-кровотечений
-трансформации в ОЛ
-траснформации

в миелофиброз
Для ПМФ
-Контроль симптомов для повышения качества жизни
-Излечение? - аллоТГСК
Слайд 14

Показания для терапии при ИП: Рекомендуется поддерживать уровень Htc >45% с

Показания для терапии при ИП:

Рекомендуется поддерживать уровень Htc >45% с помощью

флеботомий
Циторедукция показана при:
-плохой коррекции гематокрита с помощью флеботомий
-симптоматической и прогрессивной спленомегалии
-тромбоцитах >1500х109/л
-прогрессирующий лейкоцитоз

Первая линия терапии:
-Гидреа (для пациентов старше 40 лет) или
-Интерферон (предпочтительно для пациентов моложе 40лет) или
-Бусульфан (для пациентов старше 70 лет)
!!! Аспирин показан при высоком риске тромботических осложнений

Слайд 15

Слайд 16

Показания для терапии при ЭТ: Циторедукция показана при: -тромбоцитах >1500х109/л или

Показания для терапии при ЭТ:

Циторедукция показана при:
-тромбоцитах >1500х109/л или
-высоком риске тромботических

осложнений

Первая линия терапии:
-Гидреа (для пациентов старше 40 лет) или
-Интерферон (предпочтительно для пациентов моложе 40лет)
!!! Аспирин показан при высоком риске тромботических осложнений

Анагрелид рекомендован в качестве второй линии терапии
для пациентов с непереносимостью или резистентностью к гидреа

Слайд 17

Анагрелид при ЭТ

Анагрелид при ЭТ

Слайд 18

Анагрелид при ЭТ

Анагрелид при ЭТ

Слайд 19

Анагрелид при ЭТ

Анагрелид при ЭТ

Слайд 20

Анагрелид при ЭТ

Анагрелид при ЭТ

Слайд 21

Анагрелид при ЭТ

Анагрелид при ЭТ

Слайд 22

Показания для терапии при ПМФ: Лечение анемии: -Эритропоэтин -кортикостероиды (0,5-1мг/кг/д) -андрогены

Показания для терапии при ПМФ:

Лечение анемии:
-Эритропоэтин
-кортикостероиды (0,5-1мг/кг/д)
-андрогены (тестостерон энантат 400-600мг в

нед или флюоксиместерон
10мгх3р/д))
-даназол (600мг/д)
-талидомид – 50мг/д +/- преднизолон 15-30мг/д (ответ около 20%)
-леналидомид при наличии del(5)(q31) (ответ около 20%)

1. Уровень Hb менее 100г/л

2.Спленомегалия

-Гидреа
-Кладрибин (5мг/м2/д в течение 5 дней №4-6 ежемесячных курсов)
-мелфалан (2,5мг 3р/нед)
-бусульфан (2-6мг/д)
-Интерферон
-Облучение
-Спленэктомия (периоперативная летальность 5-10%)

Слайд 23

АллоТГСК при ПМФ -Летальность к 12 мес 30% -5-летняя ОВ 45%

АллоТГСК при ПМФ

-Летальность к 12 мес 30%
-5-летняя ОВ 45%
Поэтому аллоГТСК рекомендовано

для пациентов
с медианой ОВ менее 5 лет
-с высоким риском (медиана ОВ 27 мес)
-с средний риск 2 (медиана ОВ 48 мес)
-зависимых от трансфузий ЭМ (мдиана ОВ 20 мес)
-неблагоприятные цитогенетические перестройки
(ЦГ изменения кроме +9, 13q-, 20q-) (едиана ОВ 40 мес)
Слайд 24

IWG критерии ответа на терапию при ХМФ

IWG критерии ответа на терапию при ХМФ

Слайд 25

Перспективы в терапии миелоидных неоплазий

Перспективы в терапии
миелоидных неоплазий

Слайд 26

Слайд 27

JAK2 V617F and constitutive activation of EPO-R signalling PJ Campbell &

JAK2 V617F and constitutive activation of EPO-R signalling

PJ Campbell & AR

Green. N Engl J Med 355:2452-2466, 2006

Point mutation in exon 14 of JAK2 (1849 G → T)
JAK2 V617F disrupts the autoregulatory function of the pseudokinase (JH2) domain

Baxter EJ et al. Lancet 365:1054-1061, 2005 Levine RL et al. Cancer Cell 7:387-397, 2005
James C et al. Nature 434:1144-1148, 2005 Kralovics R et al. N Engl J Med 352:1779-1790, 2005

Слайд 28

JAK2 Janus kinase 2 non-receptor TK “just another kinase” Roman god

JAK2
Janus kinase 2 non-receptor TK

“just another kinase”
Roman god of

doors and gateways
2 faces, representing 2 kinase domains
mediates intracellular signalling from cytokine receptors
EPO ∙ TPO ∙ IL3 ∙ G-CSF ∙ GM-CSF
signals via several pathways
STAT5 ∙ MAPK / ERK ∙ PI3K / AKT

617

JH1

JH2

536-547

Слайд 29

Слайд 30

Частота JAK2 V617F мутации при МПН RL Levine & G Wernig:

Частота JAK2 V617F мутации при МПН

RL Levine & G Wernig: ASH,

2006

+ approximately 50% of patients with RARS-T
+ a small minority of patients with HES, CMML, CNL, MDS, and AML

Слайд 31

Слайд 32

Слайд 33

Слайд 34

Слайд 35

Слайд 36

Молекулярный ответ при терапии гидреа -У 27/47 пациентов с ИП и

Молекулярный ответ
при терапии гидреа
-У 27/47 пациентов с ИП и ЭТ

достигнут частичный ответ в виде уменьшения
уровня Jak2V617F
-Медиана времени до ответа 14 мес (3-66 мес)
Br J Haematol. 2011 Feb;152(4):413-9.
Слайд 37

Молекулярный ответ при терапии интерфероном -40 больных с ИП Медиана наблюдения

Молекулярный ответ при терапии
интерфероном
-40 больных с ИП
Медиана наблюдения 31,4 мес
ПГО к

12 мес у 37/37 оцениваемых больных
Уменьшение уровня Jak2V617F у 26/29 (90%) больных
с полной молекулярной ремиссией у 7 пациентов
(сохранялась у 5/7 после отмены препарата)
Blood. 2008 Oct 15;112(8):3065-72. Epub 2008 Jul 23.
-40 больных с ИП и 39 с ЭТ
-Медиана наблюдения 54 мес для ИП и 33 мес для ЭТ
-ПГО 70% для ИП и 76% для ЭТ
-Уменьшение уровня Jak2V617F отмечено у 36%(полный 6%) для ИП
и 54%(полный 14%) для ЭТ
J Clin Oncol. 2009 Nov 10;27(32):5418-24. Epub 2009 Oct 13
Слайд 38

Слайд 39

Эффективность талидомида при ХМФ

Эффективность талидомида при ХМФ

Слайд 40

Леналидомид в сочетании с преднизолоном при ХМФ Всего 40 пациентов

Леналидомид в сочетании
с преднизолоном при ХМФ

Всего 40 пациентов

Слайд 41

Леналидомид в сочетании с преднизолоном при ХМФ Медиана наблюдения 22 мес

Леналидомид в сочетании
с преднизолоном при ХМФ

Медиана наблюдения 22 мес
Клинический

ответ:
-Общий ответ по IWG-MRT составил 12/40 (30%). Медиана времени до ответа – 3 мес (2-32нед)
-Уменьшение анемии – у 7/23(30%) больных с егмоглобином менее 100г/л
-Уменьшение размеров селезенки у 10/24 (43%) больных с размерами селезенки +5 и более
-Не было повышения уровня нейтрофилов и тромбоцитов у пациентов с нейтропенией или тромбоцитопений
-10/12 больных, ответивших на лечение сохраняют ответ
КМ ответ:
-10/11 больных с + клиническим ответом и с исходным ретикулиновым фиброзом 4 ст фиброзом уменьшили фиброз до ≤2ст. (медиана до ответа 6 мес)
-Уменьшение коллагенового фиброза у 3/5 пациентов с + клинич. ответом
-Только у 2-х больных было уменьшение клеточности КМ более 50%
Слайд 42

Леналидомид в сочетании с преднизолоном при ХМФ Преднизолон – цикл 1

Леналидомид в сочетании
с преднизолоном при ХМФ

Преднизолон – цикл 1

30мг/д
цикл 2 15 мг/д
цикл 3 15 мг через день
далее без преднизолона
Слайд 43

Леналидомид в сочетании с преднизолоном при ХМФ ЦГ и молекулярный ответ:

Леналидомид в сочетании
с преднизолоном при ХМФ

ЦГ и молекулярный ответ:
-отмечалось

на >50% уменьшение количества Jak2V617F у всех 8 больных
с общим ответом и наличием данной мутации исходно (исчезновение у 1)
-уменьшение Jak2V617F не наблюдалось среди пациентов
без клинического ответа
-Уровень FGF, PDGF, TGF-B1 было у всех пациентов резко повышено
до терапии и не снизилось в динамике
Слайд 44

Леналидомид в сочетании с преднизолоном при ХМФ -В течение 3-х мес

Леналидомид в сочетании
с преднизолоном при ХМФ

-В течение 3-х мес

по токсичности терапию прекратили 26% пациентов
-Негематолог токсичность 3-4ст-слабость(27%), диарея( 15%), инфекция(15%).
-Тромботических осложнений не было.
-Снижение дозы потребовалось 60% больным
-Терапию прекратили из-за осложнений 25% больных.
Слайд 45

Слайд 46

Памолидомид и миелофиброз Механизм действия: -Повышает выживаемость эритроидных предшественников -Повышает экспрессию

Памолидомид и миелофиброз

Механизм действия:
-Повышает выживаемость эритроидных предшественников
-Повышает экспрессию фетального гемоглобина
-Снижает образование

Эр и повышает образование миелоидных колоний
-Активирует интерферон гамма, IL-2, IL-5, IL-10
-Снижает активность TNFальфа, IL1B, IL-11, IL-12
Слайд 47

Памолидомид и миелофиброз Характеристика пациентов: -84 пациента с первичным или вторичным

Памолидомид и миелофиброз

Характеристика пациентов:
-84 пациента с первичным или вторичным (после ИП

и ЭТ) миелофиброзом
-ранее не получающие талидомид или леналидомид
-С анемией <100г/л
-Ветки терапии: памолидом 2мг/д, памолидоми 2мг/д и преднизолон,
памолидом 0,5мг/д+преднизолон, преднизолон +плацебо
-С мутацией Jak2V617F 60%, цитогенетическмим изменениями 45%
Слайд 48

Памолидомид и миелофиброз Длительность сохранения ответа у пациентов , ответивших на

Памолидомид и миелофиброз

Длительность сохранения ответа у пациентов , ответивших на памолидомид

составила 7,8мес (3,2 мес-16,9 мес)
Слайд 49

-Ни у кого не было уменьшения селезенки -Ответ в основном по

-Ни у кого не было уменьшения селезенки
-Ответ в основном по уменьшению

анемии. 15 пациентов стали независимыми от трансфузий ЭМ.
-У 6/14 больных с тромбоцитопенией 50-100х109/л (ветка с памолидомидом) был прирост > 50%
-У 3/4 больных с повторными исследованиями КМ не было динамики по клеточности или по фиброзу, а также по ЦГ. Еще у 1 – снижение фиброза с 3ст до 1ст и уменьшение метафаз с -7 хромосомой с 18/20 до 3/20.
- Jak2V617F количественно измерено в динамике у 4 больных – нет эффекта.
-Частота ответа не зависела от наличия или отсутствия Jak2V617F или ЦГ изменений
-Высокий лейкоцитоз или большие размеры селезенки(+>10см) негативно влияли на результат

Памолидомид и миелофиброз

Слайд 50

Памолидомид и миелофиброз

Памолидомид и миелофиброз

Слайд 51

INCB018424 in PV and ET INCB 10 mg BID in PV

INCB018424 in PV and ET

INCB 10 mg BID in PV (n=34),

25 mg BID in ET (n=39)

Verstovsek. Blood 114:abst 311, 2009

Слайд 52

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

Слайд 53

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

Слайд 54

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ Клинический ответ на терапию: -Независимость

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

Клинический ответ на терапию:
-Независимость от трансфузий ЭМ

4/28(14%)
-Уменьшение уровня тромбоцитов у 16/17 пациентов к 3 мес.
Полная нормализация уровня тромбоцитов у 10, у 7 из них ответ
сохранялся более 1 года
-Уменьшение СD34+ клеток к 3 мес
-ОВ к 2 годам терапии 84%.
NB! Ожидаемая медиана ОВ при среднем и высоком риске по IPSS 27 мес
Молекулярный ответ:
-Уменьшение уровня Jak2V617F –медиана снижения всего 13%
( у 4-больных на 30-4% от исходного, еще у 1- с 38% до 5%)
-У всех больных была высокая активность STAT 3 и STAT 5 независимо от
статуса Jak 2.
-Глубина ответа на терапию также в целом не зависела от статуса Jak2.
-На фоне лечения отмечалось дозозависимое уменьшением уровня STAT3.
Слайд 55

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ -Снижение уровня цитокинов коррелировало с

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

-Снижение уровня цитокинов коррелировало с улучшением
конституциональных

симптомов , но не зависело от статуса гена Jak 2
Слайд 56

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

Слайд 57

Ингибитор Jak1/Jak 2 INCB018424 при ХМФ

Ингибитор Jak1/Jak 2
INCB018424 при ХМФ

Слайд 58

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ Включено 22 пациента

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ

Включено 22 пациента

Слайд 59

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ Ответ на лечение при медиане наблюдения 16,5

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ

Ответ на лечение при медиане наблюдения 16,5 мес
Клинический

ответ:
-Общий ответ 6/22 больных (27%) – медиана ответа 3 мес
Слайд 60

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ Молекулярный ответ: -Лечение не влияло на уровень

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ

Молекулярный ответ:
-Лечение не влияло на уровень Jak 2

V617F у больных с + ответом

Анализ цитокинов и STAT 3:
-Исследованы IL-1,2,6,8,9,10,12,13,15, FGFb, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α и др.
-Уровень был значимо выше у пациентов по сранению с контрольной группой.
-Уровень до и на фоне терапии не отличался между группами
с ответом и без ответа
-Активность STAT 3 значительно уменьшился в группе с ответом
по сравнению с больными, не ответившими на лечение

Слайд 61

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ

CEP-701 (Lestaurtin) и ХМФ

- Предыдущая
Фізіологічні основи уроку фізичної культури
Следующая -
Занимательная математика

Похожие презентации

Цветок ромашки
Урок естествознания на тему: Лекарства
Реабилитационная медико-психологическая программа для больных с первично диагностированными злокачественными новообразованиями
Влияние вредных факторов на плод
Дәріге тәуелділіктің әлеуметтік мәселелері
Скриниг-диагностика ВПС
Анализаторы. Кодирование информации
Эритремия
Avoiding sports injures. Grade 7
Тамақтандыру түрлері мен құрамы
Комплексний підхід до оцінки імунного статусу людини. Імунограма
Маркетинговые технологии в аптечной организации
Стратегия Всемирной Организации Здравоохранения в области охраны здоровья населения
Подготовка публичного выступления
Топография брюшины
Гемолитическая болезнь новорождённых
Неотложная помощь при пароксизмальной фибрилляции предсердий
Правила гигиены питания
Асоциальное поведение и конфликты
Неотложные состояния в урологии
И.И. Мечников (1845-1916)
Ультразвуковое исследование поджелудочной железы
Общая и частная психопатология
Организация ухода за больными кардиологического профиля
Тоны сердца, верхушечный толчок. Фонокардиография ее клиническое значение
Студенческая поликлиника РУТ
Ранения магистральных сосудов. Кровотечения и кровопотери
Гинекологиялық науқастарды диспансерлеу. Әйелдердің репродуктивті жүйесі
Вы можете прислать нам Вашу презентацию и мы опубликуем ее на сайте.
Обратная связь
Для правообладателей
Email: Нажмите что бы посмотреть