Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины) Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пен

Цель лекции:

Изучить физико-химические и фармакологические свойства, методы оценки качества лекарственных

План лекции:

План излагаемой лекции соответствует всем разделам фармакопейной статьи.

Пенициллины

Структурной основой природных и синтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая

Специфическая биологическая активность обусловлена наличием тиазолидинового и лактамного колец, а также

Для выделения и очистки пенициллинов используют хроматографию, ионообменную сорбцию.
Природные пенициллины имеют

Природные пенициллины Структурные формулы

1.Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль
Benzylpenicillinum natrium (kalium)

2.Бензилпенициллина новокаиновая соль Benzylpenicillinum novocainum

3.Бензатин-бензилпенициллин Benzathinum Benzylpenicillinum

N,N’ - дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина

4.Феноксиметилпенициллин Phenoxymethylpenicillinum

Полусинтетические пенициллины 1.Ампициллина тригидрат Ampicillinum trihydratum

α-аминобензилпенициллин

2.Оксациллина натриевая соль Oxacillinum natrium

натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллина моногидрат

3.Карбенициллина динатриевая соль Carbenicillinum dinatrium

динатриевая соль 6-(α-карбокси фенилацетамидо)пенициллановой кислоты

4.Амоксициллин Amoxicillinum trihydratum

α-амино-п-оксибензилпенициллин

Физические свойства

Препараты – белые кристаллические порошки, без запаха. Натриевые и

Растворимость пенициллинов

Растворимость пенициллинов

Определение подлинности

1. УФ – спектроскопия: соли бензилпенициллина λ = 280-286

Определение подлинности

2. ИК - спектроскопия
3. Удельное вращение
4. ВЭЖХ

Общие реакции для группы β - лактамидов

Разрыв β–лактамного кольца

Cu2+

Зеленый осадок

C FeCl3 – образуется комплексная соль красного цвета

Обнаружение азотистого основания

а) с насыщенным раствором йода – коричневый осадок;

Проба Лассеня для обнаружения N и S

Препарат прокаливают с солями Na,

Окислительная минерализация

а) сплавление со щелочью с образованием S2- иона:
S2-

Реакция на СООН – группу:

образование комплексных солей с FeCl3

FeCl3

ампициллин – желтое окрашивание;
бензилпенициллин (Na, K) – желтый осадок;
феноксиметилпенициллин – желто-зеленый

Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).

Феноксиметилпенициллин + р-в

Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).

Соли бензилпенициллина +

Частные реакции

1. Бензилпенициллина Na и K соли
Осаждение свободной кислоты при добавлении

HCl

HCl

гидролитическое
расщепление,
изомеризация

Пенилловая кислота

HCl

Обнаружение катионов Na и K

1) окраска пламени
2) с кобальтинитритом Na на

Реакция Витали-Морена:

Препарат выпаривают в смеси с дымящей HNO3, а затем прибавляют

Выделение фенилуксусной кислоты после кипячения в 4% NaOH и последующего добавления

2. Бензилпенициллина новокаиновая соль:

На новокаин – образование азокрасителя с β-нафтолом

NaOH

HCl

3. Бициллин-I (бензатин-бензилпенициллин):

Обнаружение N,N – дибензилэтилендиамина.
После добавления NaOH и

Окислительное разложение:

Препарат + NaOH + KMnO4 –
зеленое окрашивание
При нагревании появляется

4. Ампициллина тригидрат:

с реактивом Фелинга – красно-фиолетовое окрашивание (образование медных комплексов).
нагревание

5. Карбенициллина натриевая соль:

реакция декарбоксилирования:
добавляют Na2CO3 и фенолфталеин – розовое

6. Амоксициллин

Амоксициллин имеет свободный фенольный гидроксил и реагирует с реактивом Миллона:
(р-р

Чистота:

кислотность или щелочность (рН = 5,5; 7,5);
потеря в массе при высушивании;
испытания

Чистота:

светопоглощающие примеси;
йодсорбирующие примеси не более 6% (обратная йодметрия);
остаточные растворители - ГЖХ;
триметиламин,

Устойчивость бензилпенициллина

устойчив на холоду только в сухом состоянии, при повышенной

Гидролиз и разложение:

В щелочной среде:

пенициллоиновая кислота

пениллоиновая кислота

-CO2

В кислой среде:

Пенициллоиновая кислота разлагается до:

+

пенальдиновая кислота

пеницилламин

В сильно кислых растворах рН<3,0 – разложение

П

Пенальдиновая
к-та + пенициламин

H+
H2O

-CO2

пенициллоальдегид

пеницилленовая

пениллоиновая кислота

пенилловая кислота

-CO2

-H2O

Количественное определение

Состоит из двух этапов: определение суммы пенициллинов и определение соответствующего

H+

пенициламин

пенальдиновая кислота

+

динатриевая соль пенициллоиновой кислоты

NaOH

пенальдиновая кислота

пенициламин

пенициламиновая кислота

Избыток J2 оттитровывают тиосульфатом натрия Na2S2O3

+

I2

2 HI

+

6 HI

3

2. Меркуриметрический метод после последовательного щелочного и кислотного гидролиза титруют Hg(NO3)2

Точка эквивалентности

определяют Na, K, новокаиновую соли

Бензилпенициллин извлекают амилацетатом и осаждают в виде

В новокаиновой соли бензилпенициллина новокаин определяют обратной нейтрализацией. Новокаин извлекают

Определение бензатина после извлечения эфиром методом неводного титрования

2HClO4
СH3COOH

Растворитель –

Na - соль оксациллина, динатриевую соль карбенициллина определяют методом обратной нейтрализации

NaOH

изб.

Спектрофотометрический метод (ФС, МФ)
а) Феноксиметилпенициллин в NaOH при λ 269 нм
б)

Активность пенициллинов – метод диффузии в агар
1 ЕД = 0,5988 мкг

Применение: антибактериальные препараты.
Совместимость: пенициллины нельзя объединять с аминогликозидами в одном шприце,

Фармакокинетика: выводятся с мочой 90% в неизменном виде, остальное в виде

Цефалоспорины

Структурная основа – конденсированная система, состоящая из

ß – лактамного кольца

Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Получение:

природный цефалоспорин С – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Cephalosporium salmosynnematum. Цефалоспорин

Из пенициллинов с помощью химической трансформации можно получить 7 –аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту.

[O]

Цефалексин (кефлекс) Cefalexinum

7(α-D-фенилглициламин) –3-метил-3-цефем-4 карбоновая кислота

Цефалотина натриевая соль Cefalotinum natrium

Натриевая соль –7-(тиенилацетамидо) цефалоспорановой кислоты

Описание: белые кристаллические порошки, практически не растворимы в хлороформе и эфире.

Идентификация

1.Спектрофотометрия в УФ и ИК областях.
λ = 260 нм, 4000-400

4. Гидроксамовая проба

Cu(NO3)2

NH2OH

OH-

5. Реакция с солями тяжелых металлов

6. Цефалексин - на аминокислоту: нингидриновая проба и реакция комплексообразования с

Чистота:

примеси – ВЭЖХ;
наличие специфических примесей – ГЖХ.

Количественное определение:

1. Обратная йодометрия: 1 эквивалент цефалоспорина требует 4 эквивалента J2.
2.

Хранение: в хорошо укупоренной таре.
Применение: антибактериальные (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).

Стабильность:

В сильнокислой среде – гидролиз 3 –ацетоксиметильной группы.

В щелочной среде или под действием ß-лактамаз:

OH-

Ангидродезацетилцефалоспориновая кислота

Ингибиторы ß- лактамаз.

Пенициллины и цефалоспорины ингибируются ß-лактамазами, для увеличения их активности

Выделяется определенными штаммами микроорганизмов, обладает слабой антибактериальной активностью, но эффективно угнетает

Калиевая соль клавулановой кислоты.

3-(2-оксилиден)-7-оксо-4-окса-1-азобицикло [3.2.0] гептан-2 карбоксилат калия

Описание:

белый кристаллический порошок, гигроскопичен, легко растворим в воде, мало растворим

Идентификация:

ИК-спектроскопия;
ВЭЖХ;
реакция на К+.

Испытание на чистоту и количественное определение проводят методом ВЭЖХ.
Стабильность: водные растворы

Сульбактам Sulbactamum

Сульбактам – сульфон пенициллановой кислоты.
1,1-диоксидпенициллановой кислоты.

Описание:

белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, натриевая соль легко

Анализ аналогичен пенициллинам

Идентификация:
1. ТСХ
2. Обнаружение Na+

Чистота:
ВЭЖХ, прозрачность, цветность

Количественное определение
1. Спектрофотометрия
2. ВЭЖХ

Хранение
в сухом, защищённом от света месте

Уназин Unasyn

Уназин состоит из ампициллина натрия и сульбактама натрия (2:1).