Онковіруси. Історія. Загальні положення

Вперше вірусну природу пухлин продемонстрували:
Еритробластоз курей (Ellerman та Bang,

РАК – інфекційна хвороба?

1909р. Пейтон Раус відкрив саркомо-індукуючий агент у

Fujinami тa Inamoto в 1914р. показали, що віруси індукують саркоми

Основні положення Зільбер Л.О. 1945

Віруси можуть викликати пухлини у ссавців
Онкогенні віруси

Віруси рідко бувають повністю канцерогенними
Між первинною інфекцією та появою пухлин –

Інфекційний Oнкогенний

кореляція між високою захворюваністю певним типом раку та високою інфікованістю

Загальні властивості онкогенних вірусів
1) віруси лише ініціюють патологічний процес, посилюючі проліферацію

Як віруси трансформують клітини ?

Вірусна інфекція підвищує ризик розвитку раку

Докази вірусного походження пухлин

Присутність частини вірусного геному в пухлині та

Фактори, що сприяють трансформації клітин вірусами

Абортивна інфекція (переривання повного циклу репродукції)
інфекція

На тепер відомо більше 150 онкогенних вірусів, які поділяються на великі

Таксономія онкогенних вірусів

DNA viruses: paріlloma-poliomaviruses- hepadnaviruses herpesviruses adenoviruses poxviruses
RNA

Віруси людей , що асоціюються з трансформацією

HPV 16, 18, 31,

ОНКОГЕННІ РНК ВІРУСИ

Морфологічні типи

тип А –
розмір 70-75 нм,
ендогенні,
дефектні,
мають

"Молоді" ендогенні ретровіруси

Ендогенізація екзогенних ретровірусів – через проникнення в зародкову лінію.

•більшість ретротранспозонів відрізняються від РВ відсутністю позаклітинної фази
• Вони мають ген

тип В - розміром 100-160 нм, мають ексцентрично розміщений електроннощільний нуклеокапсид,

Біологічні властивості РВ

1.Різний ступінь онкогенності для природних хазяїв Високий - для

За ступенем онкогенності:

Гостротрансформуючі ретровіруси
(віруси гострих лейкозів у птахів і мишей

Біологічні властивості РВ

2.Здатність долати тканинні, видові та класові бар’єри, що особливо

Онкогенні РНК віруси

Формування віріонів

Будова віріону

Онкогенні віруси

РНК :
Диплоїдна має cap- та poly-А
Позитивної полярності

Вірусна РНК

Вірусний геном (oncornaviruses)

LTR

LTR

GAG

POL

ENV

Long terminal
repeat

Group specific antigens
(нуклеокапсид)

РНК-залежна
ДНК-полімераза

Envelope proteins
(типо-специфічні антигени)

Всі три гени

Зворотна Транскриптаза

1970 р.
Д. Балтімор, С. Міцутані та Г. Темін виявили

Вірусна РНК

Зворотна
транскриптаза

R U5

U3 R

U3 R U5

U3 R U5

Утворились LTR

POLII

Онкогенні РНК віруси

головне:
відмінність двох форм
РНК

R U5 GAG POL ENV U3

Для вирішення питання про природу включення геному вірусу в ДНК клітини

Ендонуклеаза зшиває ланцюги, при цьому втрачається по 2 нт, формується новий

Онкогенні РНК віруси

Батьківська РНК
РНК/ДНК гібрид
Лінійний DНК/DНК дублекс
Циркулярний дублекс DНК
Інтеграція Реплікація
Транскрипція

Replicative cycle

РАК та РЕТРОВІРУСИ

Механізми клітинної трансформації ретровірусами

1) Ретровірусна трансдукція онкогену (трансдукуючі ретровіруси)
2) Активація онкогена

http://www.blc.arizona.edu/marty/411/Modules/Lectures/Figures/Trans_Retros.GIF

Більшість природних онкогенних вірусів дефектні:
Без вірусу-помічника не можуть розмножуватись

(не дефектний)

(дефектний,

R U5 GAG POL ENV U3 R

Деякі Ретровіруси мають додатковий

Вірус саркоми птахів (FSV)

R U5 dGAG FMS dENV U3 R

Вірус

Клітинний ген має гомологію з геном, знайденим у трансформуюго вірусу

Клітинні онкогени

Структура дефектного РВ

Гостро трансформуючі ретровіруси

src Rous sarcoma virus Chicken
myc Avian myelocytomatosis virus Chicken
erb A, erb B

Трансдукуючі ретровіруси

Включення клітинного прото-онкогену в вірусний геном замість кодуючих вірусних послідовностей

Будова та локалізація pp60-src

Активація src-гену

SRC

Окисний
стрес

Мітоз

ФР

АГ

Цитокіни

Позаклітинний
матрикс

Мітотичні
функції

Стрес.
механізм

RAS

MYC

Реорганізація
цитоскелету

Наслідки ретровірусної трансдукції

“Простий удар” канцерогенезу (одна подія)
Поліклональна : пухлинний ріст починається

Характеристика вірусних онкогенів (Virology 2000)

Трансдуковні гени – це гени сигнального шляху

Зовнішні сигнальні молекули або

C-SRC V-SRC

Мутації протоонкогенів Ras
характерні для пухлин людини

Мутації в кодонах 12,

Мутації протоонкогенів Ras викликають перманентну
стимуляцію розмноження неопластичних клітин

Ras

Ras

ГДФ

ГТФ

SOS

GAP

Ras

Ras

ГДФ

ГТФ

Мутації в кодонах

Erb B Epidermal growth factor receptor
Трансдукований вірусом еритробластозу птахів

1. Sis – фактор росту тромбоцитів (PDGF) кДНК диких мавп та

інтегрини
(a5b1 и др)

Рецептори
мітогенів/мотогенів
(Met.)

PI3K

Raf

ERK

Rho

Ras

MEK

Rac

PAK

MEKK

JNK

Фактори транскрипції
(Jun, Fos, SRF и

За функціональною активністю онкогени можна розділити на групи
1.а) з тирозинкіназною активністю

Онкогени як сигнали трансдукції

Фактор росту

v-sis, int-1, int-2, hst, fgf-5

Рецептори фактору росту

v-erb-B,

Існує три гіпотези щодо можливих механізмів неопластичного перетворення клітин за допомогою

Механізми клітинної трансформації ретровірусами

1) Ретровірусна трансдукція онкогену (трансдукуючі ретровіруси)
2) Активація онкогена

Cis-активуючі ретровіруси

Не мають онкогена
Зберігають всі вірусні гени
Компетентні за реплікацією

Повільно трансформуючі (хронічно) ретровіруси викликають пухлини протягом тривалого латентного періоду

Немає онкогена!

Пухлина походить з однієї клітини - моноклональна

ALV може інтегруватись в геном

Чи специфічні ці сайти?
Вірус Myelocytoma виділений від різних птахів завжди

Як C-onc залучаються в не вірусний канцерогенез?

From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006

Протоонкогени та перебудова хромомсом

Лімфома Беркітта t(8;14), t(8;22), t(2;8) - мішень c-myc.

Механізм клітинної трансфорації cis-активуючих ретровірусів

Випадкова ретровірусна інтеграція в клітинний геном
Інсерційна активація

Наслідки активації онкогену при інсерції Ретровірусів

Клітинна трансформація відбувається завдяки

Механізми клітинної трансформації ретровірусами

1) Ретровірусна трансдукція онкогену (трансдукуючі ретровіруси)
2) Активація онкогена

Human T cell Leukemia Virus type I (HTLV-I)

Асоційований з 2 фатальними

HTLV-I та ATL

1980 Галло ізолював тип C retrovirus (HTLV1) від

Міжклітинний контакт
Статевий (60% від чоловіка до жінки проти 1% від жінки

Онкогенез, опосередкований важливим ретровірусним білком

Виключення з парадігми ретровірусного онкогенезу (HTLV-1)
HTLV-1

HTLV-I genome

9 kilobase РНК геном
Унікальні регуляторні білки Tax та Rev

Tax тa Oнкогенез
Tax необхідний для вірусної реплікації
40kda фосфопротеїн
Tранскрипційний активатор геному HTLV-I
Взаємодія

Tax – множинний трансактиватор

Зв”язування з клітинними транскрипційними факторами посилює їх взаємодію

Білки регулятори клітинного циклу – мішені дії Tax

Iнактивація p53 (G1/S контроль

Tax репресує DНК -репарацію

Репресія DНК pol β , яка залучена в

Механізми клітинної трансформації ретровірусами

Онкогенні РНК- віруси