Антиаритмические средства

Катцунг Б. Г., 1998)

ПД - результат активных трансмембранных ионных потоков.
ПД КАРДИОМИОЦИТА состоит из следующих фаз:
0 - фаза деполяризации (БЫСТРЫЙ вход Na+ внутрь клетки);
1 - фаза начальной быстрой реполяризации (начало выхода К+ из клетки и вход Cl-);
2 - фаза медленной реполяризации или «плато» (вход Са2+ внутрь клетки, уравновешивающий выход К+);
3 - фаза быстрой реполяризации (выход К+, восстанавливающий исходный потенциал клетки);
4 - фаза восстановление баланса ионов: обмен К+ на Na+ и Na+ на Са2+.

Катцунг Б. Г., 1998)

Особенности ПД в клетках, обладающих АВТОМАТИЗМОМ (Р-клетки САУ и АВУ):

В 4-ю фазу происходит постепенное ↓отрицательного потенциала - спонтанная (медленная) диастолическая деполяризация (МДД), вызывающая при достижении порога спайк-фазу.
Трансмембранные МЕДЛЕННЫЕ ионные потоки внутрь клетки в 4 фазу - осуществляется по:
Са2+ - каналам (главным образом Т и в меньшей степени L) - токи Са2+
F-каналам (“funny” – “забавные”) -смешанный ток ионов Na+ и K+, при этом активируются
в период гиперполяризации мембраны, а не в период деполяризации,
вследствие прямого связывания с цАМФ, а не путем фосфорилирования каналов

Деполяризация плавно переходит в реполяризацию, отдельные фазы репаляризации ПД трудно разграничить

- не видна;
интервал PQ отражает время, необходимое для проведения возбуждения от САУ к миокарду Ж - АВ-проведение;
деполяризация желудочков проявляется комплексом QRS = фаза 0;
реполяризация Ж - ST = I, II и зубцом Т= III; 
интервал QT охватывает деполяризацию и реполяризацию Ж, поэтому называется электрической систолой;
интервалы РР и RR в норме отражают автоматизм САУ.

возбудимости
→ появлением несинусового ритма:

связанные с нарушением автоматизма САУ - способность клеток автоматически вырабатывать электрические импульсы → изменение ЧСС: тахикардия, брадикардия

Триггерная активность (ранние и поздние постдеполяризации) → формирование патологического автоматизма в клетках проводящей системы (гетеротропные) и рабочего миокарда (эктопические очаги).
проявляется
2а. ранней следовой деполяризацией (РСД) → желудочковую тахикардию типа «пируэт» при:
↓ концентрации К+ и Mg2+ во внеклеточной жидкости
возбуждении β-АР
врожденном или приобретенном удлиненном интервале QT

фазы ПД (колебательные постдеполяризационные потенциалы)
возникает при избытке Са2+ в миокарде (на фоне стресса, ишемии, отравлении СГ, тахикардии)

Феномен повторного входа возбуждения (re-entry). 
а. Блокада в одном или обоих направлениях без возврата возбуждения - блокада ножек пучка Гиса; волокон Пуркинье
б. Блокада в одном направлении с возвратом возбуждения – Н/ЖТ при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПУ), желудочковая тахикардия (ЖТ) и др.
Затухающее проведение импульса в проводящей системе сердца. 
↑ периода рефрактерности.
↓ максимального диастолического потенциала покоя.

Холтеру 
Проба с физической нагрузкой 
Электрокардиография высокого разрешения (ЭКГ ВР) - исследование поздних потенциалов желудочков 
Определение вариабельности сердечного ритма (ВСР) 
Определение барорецепторной чувствительности (БРЧ) 
Определение дисперсии интервала QT 
Изучение альтерации волны T 
Инвазивные
Внутрисердечное электрофизиологическое исследование (ЭФИ) 
Чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧпЭФИ) 
Тилт – тест  (пассивная ортостатическая проба) применяется для изучения механизмов нарушения автономной регуляции и развития синкопе.

блокаторы; мембраностабилизирующие средства):
подкласс IА – умеренное замедление быстрой деполяризации: хинидин, прокаинамид (новокаинамид), дизопирамид (ритмилен), аймалин;
подкласс IВ – минимальное замедление деполяризации, укорочение реполяризации: лидокаин (ксикаин), тримекаин (мезокаин), мексилетин (мекситил),   фенитоин (дифенин);
подкласс IС - выраженное замедление деполяризации: пропафенон (пропанорм), лаппаконитина г/бр (аллапинин), морацизин (этмозин), флекаинид (тамбокор), диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин (этацизин);
II класс (β-адреноблокаторы): пропранолол (анаприлин), метопролол, атенолол (тенормин), бисопролол, эсмолол (бревиблок);
III класс (блокаторы К+-каналов) - замедляющие (↑) реполяризацию: амиодарон (кордарон), соталол (соталекс ), бретилий (бретилия тозилат, орнид), дофетилид (тикозин), ибутилид (корверт), нибентан, тедисамил, азимилид, дронедарон;  
IV класс (бл-ры Са2+-каналов) – замедление автоматизма и АВ-проведения: верапамил (изоптин, финоптин), дилтиазем (кардил), галлопамил.

Препараты с первичным антиаритмическим действием:
Аденозин и аденозина фосфат - активаторы К-каналов.
Электролиты (препараты K+, Mg2+ аспарагинат; калия хлорид).
Ивабрадин (кораксан) - ингибитор F-каналов (медленного тока Na+ и K+).
Сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин).
Алинидин, фалипамил - блокаторы Cl- - каналов Р-клеток САУ- (опыт применения в России отсутствует)
II. Препараты со вторичным антиаритмическим действием:
Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и пр.).
Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин, розувастатин, фенофибрат и пр.).
Полиненасыщенные жирные кислоты (омакор).
Лекарственные средства для лечения БРАДИАРИТМИЙ (не предназначены для лечения органических дисфункций САУ и АВУ)
М-холиноблокаторы: атропин, препараты красавки.
Дигидропиридиновые блокаторы Са2+: нифедипин, амлодипин, фелодипин.
Ингибиторы фосфодиэстеразы: теофиллин.

электрических свойств миокарда и проводящей системы.

- ПД в норме; жирная линия - изменения ПД под влиянием AAC IA класса

Блокада Na+ (умеренная) → замедление деполяризации (фаза 0) →↓ (умеренное) проведения → на ЭКГ расширение комплекса QRS ;
Блокада К+ каналов → ↑ реполяризации (фазы 1-3) и ППД и ↑ рефрактерности миокарда → удлинен. интервала QT.
Неоднозначное влияние на функцию САУ и АВУ:
обычно - ↑ автоматизма САУ и скорости проведения в АВУ (ваголитический эффект),
при исходной дисфункции САУ или АВУ - прямое угнетение их функции.

купирования наджелудочковых тахикардий (НЖТ)
желудочковых тахикардий (ЖТ)

Кардиальные - аритмогенное д-е
блокируя Na+ каналы → возникновению в таких участках неполного однонаправленного блока и возникновению аритмий повторного входа возбуждения (re-entry);
ускорение АВ проведения с резким ↑ ритма при ФП и ТП;
фибрилляция желудочков
А/В блокада Ι – ΙΙΙ степени, блокада ножек пучка Гиса
Некардиальные
↓АД, синкопы
Диплопия, депрессии
Диспепсии
Р-ии гиперчувствительности (крапивница, волчаноподобный снд-м → антиядерные АТ)
Гепатит→ф-я печени
Миелодепрессия →картина крови

Механизм возникновения аритмии по механизму повторного входа возбуждения под влиянием антиаритмических препаратов

- ПД в норме;
пунктир - изменения ПД под влиянием ААС IB класса

Блокада Na+ каналов (инактивированных → выражена в поврежденной или ишемизированной аритмогенной ткани, при учащении ритма ) → замедляют МДД – 4 фаза ПД преимущественно в очаге аритмии.
↓ триггерных ритмов в волокнах Пуркинье за счет укорочения ПД (умеренное).
АВ проводимость не изменяют (лидокаин, мексилетин) и ускоряет (дифенин) деполяризацию в фазе 0
проводимость Na- каналов после блока восстанав. быстро - 0,1-0,4 сек
Подавление поздних постдеполяризаций (слабое).
↑выхода К+ → укорочение реполяризации (фазы 1-3) - укорочение ПД →↓ рефрактерности миокарда желудочков .
Отсутствие значимых изменений Р, PQ, QRS; QT укорачивается или не изменяется.

экстрасистолии
Профилактика фибрилляции желудочков
2. Низкая эффективность при Н/ЖТ (за исключением аритмий при гликозидной интоксикации).
3. Отсутствие влияния на САУ, АВУ и миокард предсердий из-за более короткого ПД в предсердиях.
Низкая вероятность возникновения проаритмии и отсутствие кардиодепрессии.

линия - ПД в норме; пунктир - изменения ПД под влиянием ААС IС класса

Блокада открытых и инактивир Na+ и Ca2+ каналов в П и Ж выраженная → угнетает автоматизм С/A и эктопич. И гетеротропных узлов
Замедление деполяризации (фаза 0) → ↓ проведения в миокарде П, А/В узле, Ж (значительное).
реполяризация не изменяется (фазы 1-3)
На ЭКГ:
расширение зубца Р, 
удлинение интервала PQ,
расширение комплекса QRS; 
интервал QT не изменяется или несколько удлиняется (за счет расширения комплекса QRS).

миокарда → кардиодепрессия.
Высокий аритмогенный потенциал – провокация ЖТ.
↑ смертность при лечении аритмий у больных с постинфарктным кардиосклерозом, значительной дилатацией камер сердца, внутрижелудочковыми блокадами
Профилакт. и лечение
экстрасистолий Н/Ж и Ж
пароксизмальных нарушений ритма (синдром ВПУ, фибрилляция и трепетание) П
3. предсердно-желудочковой re-entry тахикардии

узла
3. АВ ІІ-ІІІ ст.
4. Блокада в/желудочковой проводящей системы
5. Тяжелая недостаточность печени, почек и сердца
6. Сосудистая гипотензия

1. Брадикардия, АВ и СА блокады
2. Ухудшение течения СН
3. Аритмогенное д-е
4. ЭКГ признаки токсического действия:
расширение QRS;
удлинен. Q-T;
депресс. ST;
инверсия T;
блокада ножек пучка Гиса

сглаживания регионарных различий автономной иннервации миокарда.

ААС II класса  β-адреноблокаторы(β-АБ)

Электрофизиологические эффекты β-АБ выражены САУ и АВУ, в которых подавление 4-й фазы ПД приводит .
замедлению МДД → угнетение автоматизма САУ и АВУ
↓ нарастание 0 фазы ПД → угнетение проведения в АВУ (САУ).
↑ рефрактерного периода в САУ и АВУ в ишемизированном или поврежденном миокарде (мало влияют на скорость проведения и рефрактерность в неизменном миокарде или ↓).
На ЭКГ - урежением ритма и замедлением АВ-проводимости =удлинение интервала PQ.

Механизм противоаритмического действия

ЖТ.
ПРЕДУПРЕЖДАЮТ ЖТ и внезапную смерть, в том числе у больных с органическими поражениями миокарда (ИБС, ХСН и пр.), но ПЛОХО ПОДАВЛЯЮТ.
Высокая эффективность отмечается:
при психоэмоциональной и физической нагрузке;
у б-х тиреотоксикозом,
ИБС,
отравлении СГ, наркозе,
на фоне синдромов удлинения интегрвала QT
в кардиохирургии при операциях на работающем сердце (аорто-коронарное шунтирование)
ослабляет негативные реакции на интубацию трахеи,
↓ ЧСС менее 50 уд/мин;
среднее АД меньше 80 мм рт ст. → ↓ кровопотерю, ↓ риск ишемии миокарда в момент пережатия коронарной артерии

СА и АВ блокада ІІ-ІІІ ст., синдром слабости синусного узла.
брадикардия менее 45-50 в мин
острой сердечной недостаточности,
артериальн. гипотензии (менее 90-100 мм рт ст)
вазоспастическая стенокардия,
спазм периферич. сосудов (болезнь Рейно),
феохромоцитома.
БА, ХОБЛ
депрессия, беременность
Лабораторный контроль- определение уровня :
Глюкозы
ЛПНП и ЛПОНП

тонкая линия - ПД в норме; жирная линия - изменения ПД под влиянием ААС III класса

Механизм действия
блокирует К+ каналы, β-АР, Ca2+ и инактивиров-ые Na+ каналы
Снижает автоматизм, проводимость и возбудимость СА, АВ узлов.
Замедляет МДД 4-я фаза ПД (блок Ca2+ и Na+ каналов → Угнетение автоматизма (от слабого до умеренного).
Блокада К+ каналов → выраженное ↓ реполяризации (фаза 1-3 ПД) - Увеличивает ЭРП и длительность ПД в П и АВ узле и желудочках (умеренное).
На ЭКГ - удлинение интервала QT 

используемого препарата).
Синусовая тахикардия, ФП и ТП
ЖТ, экстрасистолия
Профилактика рецидивов тахиаритмий
Аритмия на фоне острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности
Снижение смертности от инфаркта миокарда
Проаритмии: ЖТ по типу пируэт - torsades de pointes (следствие удлинения QT).

Рис. 11. Механизм действия амиодарона. Благодаря блокаде и калиевых, и натриевых каналов, препарат не только переводит однонаправленный блок в двунаправленный, но и зону замедленного проведения сразу в полный двунаправленный блок

фиброз легких (образование АФК)
нарушение зрения
гепатоцеллюлярный некроз

Синусовой брадикардии, С/А блокаде
А/В блокаде ІІ-ІІІ ст., блокаде ножек Гиса
Дисфункции щитовидной железы
Интерстициальных заболеваниях легких
Повышенной чувствительности к йоду
Беременности, только по жизненным показан.
Лактации (выделяется с грудным молоком в значительном количестве)

IV класса на ПД САУ: тонкая линия - ПД исходно; жирная линия - изменения ПД под влиянием блокаторов кальциевых каналов

Блок открытых Са2+ каналов в САУ и АВУ → ↓ МДП (фаза 4) →↓ автоматизм и возбуждение →↓ ЧСС ;
↑ порог поздней следовой ДП
Замедляют развитие ПД нарушение проведения в САУ и АВУ и предсердиях → ↑ интервала PQ (фаза 0)
Удлиняют ЭРП и реполяризацию (фаза 2)
мало влияют на электрофизиологические свойства миокарда предсердий, желудочков, но при патологии способны влиять на гипополяризованные волокна Пуркинье
↓ сократимости миокарда (опасны при тяжелой дисфункции ЛЖ).
↓ гемодинамическую нагрузку на миокард
↓ гипоксию миокарда 

узким QRS
Фибрилляция предсердий
→ Лечение и профилактика Н/ЖТ

Кардиальные:
Брадикардия, брадиаритмии
↓ А/В проводимости
Внекардиальные
выраженное ↓ АД
головокружение,
периферические отеки,
аллергические реакции,
атонические запоры