Дефицит а1-антитрипсина

Август 13, 2022

Главная
Медицина
Дефицит а1-антитрипсина

Содержание

2. План Дефицит А1АТ А1АТ Ген Белок Мутации Болезни Эмфизема Заболевания печени Диагностирование Лечение
3. Дефицит А1АТ Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1-антитрипсина Пониженная активность А1АТ в крови и в
4. Альфа-1-антитрипсин – белок, который вырабатывается печенью. Он помогает организму в инактивации ферментов, при этом основная его
5. Синтез альфа-1-антитрипсина регулируется двумя копиями гена протеазного ингибитора серпина-1. Это так называемый кодоминантный ген, то есть
6. А1АТ Представитель семейства серпинов Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз Основная функция – ингибирование эластазы Эластаза -
7. А1АТ: ген SERPINA1 (или Pi) 14q32.1 12,2 kbp 7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6 интронов
8. Количество производимого альфа-1-антитрипсина и его активность зависят от типа унаследованной мутации. Несмотря на то что ген
9. А1АТ: белок (структура) 52 кДа 394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепи RCL – reactive centre loop
10. А1АТ: белок (механизм ингибирования) (1) RCL ковалентно связывается с протеазой Конформационные изменения
11. А1АТ: белок (механизм ингибирования) (2) Протеаза атакует RCL RCL встраивается в бета-лист А, образуя четвёртый бета-лист
12. А1АТ: мутации Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А1АТ друг с другом Наиболее важные мутации
14. Подготовка пациента Не принимать пищу в течение 12 часов до сдачи крови. Исключить физическое и эмоциональное
15. Содержание А1АТ в крови
16. Показания к опредению А1АТ: Если желтуха у новорождённого или малолетнего ребенка длится дольше 1-2 недель, при
17. Эмфизема Недостаток А1АТ (нормальное содержание – 1,5-3,5 г/л) => неконтролируемая активность протеаз, разрушение тканей лёгких (даже
18. Заболевания печени Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL) Полимеризация, внутриклеточное накопление (калнексин в ЭПР)
19. Диагностирование 95% случаев – не диагностировано Содержание А1АТ в сыворотке или плазме крови (не определить гетерозиготы)
20. Лечение Лечение симптомов Регулярное введение А1АТ (внутривенные инфузии из донорной плазмы крови, аэрозоли) Использование других ингибиторов
22. Скачать презентацию

Слайд 2

План
Дефицит А1АТ
А1АТ
Ген
Белок
Мутации
Болезни
Эмфизема
Заболевания печени
Диагностирование
Лечение

Слайд 3

Дефицит А1АТ
Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1-антитрипсина
Пониженная активность А1АТ в

крови и в лёгких => эмфизема
Накопление нефункционального А1АТ => заболевания печени

Слайд 4

Альфа-1-антитрипсин – белок, который вырабатывается печенью. Он помогает организму в

инактивации ферментов, при этом основная его функция состоит в защите лёгких от эластазы – она производится нейтрофилами в ответ на повреждения и воспаления. Эластаза расщепляет белки, которые затем перерабатываются организмом и удаляются. Если ее активность не контролируется альфа-1-антитрипсином, она начинает разрушать ткани легких.

Слайд 5

Синтез альфа-1-антитрипсина регулируется двумя копиями гена протеазного ингибитора серпина-1. Это так

называемый кодоминантный ген, то есть каждая копия гена серпина-1 отвечает за образование половины гена альфа-1-антитрипсина. При изменениях или мутациях одной или обеих копий гена образуется меньшее количество альфа-1-антитрипсина либо его дисфункциональная разновидность. Если в результате этого продукция альфа-1-антитрипсина падает более чем на 30 % ниже нормы, то наступает расстройство, называемое дефицитом альфа-1-антитрипсина. При этом повышается риск возникновения эмфиземы, а также болезней лёгких в начале полового созревания. Курение и регулярный контакт с дымом и пылью ускоряют развитие болезни и усложняют её течение из-за повреждения лёгких.

Слайд 6

А1АТ
Представитель семейства серпинов
Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз
Основная функция – ингибирование эластазы
Эластаза

- фермент, разрушающий соединительную ткань лёгких
Синтезируется
В основном в печени
Нейтрофилами, макрофагами, энтероцитами…

Слайд 7

А1АТ: ген
SERPINA1 (или Pi)
14q32.1
12,2 kbp
7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6

интронов

Слайд 8

Количество производимого альфа-1-антитрипсина и его активность зависят от типа унаследованной

мутации. Несмотря на то что ген серпин-1 есть более чем в 75 аллелях, лишь несколько из них наиболее распространены. Чаще других встречаются дефектные формы гена S и Z. Существуют различные варианты их наследования.
Одна копия М и одна копия S или Z (MS или MZ). В этом случае количество альфа-1-антитрипсина хотя и пониженное, но достаточное для защиты организма. Пациенты с таким сочетанием генов являются носителями болезни и могут передать её по наследству своим детям.
Две копии S (SS) обычно не приводят к клинически выраженному функциональному дефициту антитрипсина либо обуславливают лишь умеренное уменьшение его синтеза (образуют около 60 % необходимого альфа-1-антитрипсина).
Одна копия S и одна Z (SZ) повышают риск возникновения эмфиземы (образуется около 40 % альфа-1-антитрипсина от нормального количества).
Две копии Z (ZZ) являются причиной наиболее тяжёлой формой болезни (образуется лишь около 10 % необходимого альфа-1-антитрипсина). Если такой вариант наследования сочетается с наследованием двух редких копий гена серпина-1, то возникает так называемая нулевая разновидность гена, при которой альфа-1-антитрипсин не образуется совсем.

Слайд 9

А1АТ: белок (структура)
52 кДа
394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепи
RCL – reactive

centre loop (узнавание протеинкиназы и первичное взаимодействие с ней)

Слайд 10

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (1)
RCL ковалентно связывается с протеазой
Конформационные изменения

Слайд 11

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (2)
Протеаза атакует RCL
RCL встраивается в бета-лист А,

образуя четвёртый бета-лист
Комплекс “протеаза-ингибитор” подвергается лизосомальной деградации

Слайд 12

А1АТ: мутации
Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А1АТ друг с

другом
Наиболее важные мутации - в RCL, shutter, breach
Самая частая мутация: lys342glu - расширяет β-лист А; RCL одной молекулы встраивается в β-лист А другой
Нарушенные А1АТ не секретируются => недостаточность в лёгких + накапливаются в печени

Слайд 13

Слайд 14

Подготовка пациента
Не принимать пищу в течение 12 часов до сдачи крови.
Исключить

физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут перед исследованием.
Пациентов просят воздержаться от приема стероидных препаратов (а женщин также пероральных контрацептивов) в течение 24 ч до исследования.

Слайд 15

Содержание А1АТ в крови

Слайд 16

Показания к опредению А1АТ:
Если желтуха у новорождённого или малолетнего ребенка длится

дольше 1-2 недель, при этом у него есть признаки поражения печени (увеличение селезенки, брюшная водянка, зуд).
Когда пациент моложе 40 лет жалуется на хрипы, хронический кашель или бронхит, тяжёлую одышку после физических нагрузок, а также на другие симптомы эмфиземы. Это особенно важно, когда человек не курит, не контактирует с раздражителями лёгких и при этом у него диагностировано повреждение нижней части лёгких.
Если у пациента имеется близкий родственник, страдающий от альфа-1-антитрипсиновой недостаточности.

Слайд 17

Эмфизема
Недостаток А1АТ (нормальное содержание – 1,5-3,5 г/л) => неконтролируемая активность протеаз,

разрушение тканей лёгких (даже синтезируемый А1АТ не функционирует)
А1АТ – противовоспалительные свойства (регулятор экспрессии противовоспалительных цитокинов). При воспалении – нарушается экспрессия, стимулируется системное воспаление

Слайд 18

Заболевания печени
Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL)
Полимеризация, внутриклеточное накопление

(калнексин в ЭПР) и деградация (маннозидаза I)

Слайд 19

Диагностирование
95% случаев – не диагностировано
Содержание А1АТ в сыворотке или плазме крови

(не определить гетерозиготы)
Фенотипирование А1АТ (определение изоформы с помощью изоэлектрического фокусирования)
Генотипирование А1АТ

Слайд 20

Лечение
Лечение симптомов
Регулярное введение А1АТ (внутривенные инфузии из донорной плазмы крови,

аэрозоли)
Использование других ингибиторов эластазы
Генная терапия
Пересадка печени
Химические шапероны

Дефицит а1-антитрипсина

Содержание

ПланДефицит А1АТА1АТГенБелокМутацииБолезниЭмфиземаЗаболевания печениДиагностированиеЛечение

Дефицит А1АТАутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1-антитрипсинаПониженная активность А1АТ в

Альфа-1-антитрипсин – белок, который вырабатывается печенью. Он помогает организму в

Синтез альфа-1-антитрипсина регулируется двумя копиями гена протеазного ингибитора серпина-1. Это так

А1АТПредставитель семейства серпиновСерпины являются ингибиторами сериновых протеазОсновная функция – ингибирование эластазыЭластаза

А1АТ: генSERPINA1 (или Pi)14q32.112,2 kbp7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6

Количество производимого альфа-1-антитрипсина и его активность зависят от типа унаследованной

А1АТ: белок (структура)52 кДа394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепиRCL – reactive

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (1)RCL ковалентно связывается с протеазойКонформационные изменения

А1АТ: белок (механизм ингибирования) (2)Протеаза атакует RCLRCL встраивается в бета-лист А,

А1АТ: мутацииПриводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А1АТ друг с

Подготовка пациентаНе принимать пищу в течение 12 часов до сдачи крови.Исключить