Фармакогенетика – основа персонализированной медицины

Июль 24, 2022

Главная
Медицина
Фармакогенетика – основа персонализированной медицины

Содержание

2. План доклада Предпосылки к персонализации применения ЛС Понятия о персонализированной медицине, биомаркере, фармакогенетике, фармакогеномике Полиморфизмы генов,
3. 2016 году исполняется 55 лет публикации первого издания книги «Очерки клинической фармакологии» Автор- Вотчал Борис Евгеньевич-
4. Один из первых курсантов цикла ТУ «Клиническая фармакология» ЦОЛИУВ- Владимир Григорьевич Кукес- ныне академик РАН, заведующий
5. «Расширение медицинской помощи, большая роль рекламы фирм, заинтересованных в сбыте своей продукции, привели к тому, что
6. Зарегистрированные лекарственные препараты в России, 2016 Журавлева М.В., 2010, 2016 2016- более 30 000!!!
7. Доказательная медицина- основа для создания клинических рекомендаций и руководств http://www.femb.ru/feml
8. «Схема хороша в двух случаях в жизни: или когда некогда думать (острые ситуации) или когда нечем
9. Spear, B.B., Heath-Chiozzi, M., & Huff, J. (2016). Clinical application of pharmacogenetics. TRENDS in Molecular Medicine,
10. Неблагоприятные побочные реакции в РФ Мурашко М. А. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов в обращении на территории
11. Гинекомастия при применении спиронолактона в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев
12. Все люди разные и на лекарства они «отвечают» по-разному! Стандартизированный подход на основе доказательной медицины (стандарты,
13. «Все назначается три раза в день кроме слабительных и снотворных. Старушка ли сухенькая 40 кг или
14. «Для прорывного скачка в эффективности медицинской помощи необходимо ускоренное инновационное развитие медицины с формированием персонализированных подходов
15. Персонализированная медицина в рамках концепции 3-5-7Р МЕДИЦИНЫ ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ПРЕВЕНТИВНАЯ МЕДИЦИНА ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА ПАРТНЕРСКАЯ
16. «ПМ - подход к улучшению качества медицинской помощи и функционирования системы здравоохранения путем использования информации о
17. От 3-5-7 Р- медицины к прецизионной (точной) медицине Juengst E, McGowan ML, Fishman JR, Settersten R
18. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОТРЕБНОСТИ ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВА ТЕРАПИЯ ОРИЕНТИРОВАННАЯ НА ПАЦИЕНТА ПРАВИЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВО ПРАВИЛЬНЫЙ ПАЦИЕНТ С ПРАВИЛЬНО ПОСТАВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ
19. Индивидуальный ответ на лекарство Генетические особенности пациента Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени
20. «Сложность вопроса нарастает с тех пор как мы убедились что есть генетически обусловленные дефекты ряда ферментов.
21. Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства
22. Биомаркеры персонализации выбора и применения лекарств Выбор ЛС и его дозы Применение ЛС ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
23. ФАРМАКОГЕНЕТИКА vs ФАРМАКОГЕНОМИКА Бочков Н.П., 2000 Однонуклеотидные полиморфизмы- SNP ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА В ЦЕЛОМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ: ПРОФИЛЬ
24. Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность фармакотерапии) Roots I., 2003 (с
25. Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС Кукес В.Г., 2004 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 40% 25%
26. Влияние носительства аллельного варианта CYP2D6 на биотрансформацию трициклических антидепрессантов (ТЦА) «Дикий» тип Генотип CYP2D6*1/*1 Носители «медленных»
27. Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2D6 У медленных метаболизаторов по CYP2D6 выше концентрации метопролола, ниже- метаболита
28. Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С9 У медленных метаболизаторов по CYP2С9 выше концентрации варфарина, требуется меньшая
29. Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С19 У медленных метаболизаторов по CYP2С19 более эффективны ИПП в составе
30. Транспортеры лекарственных средств, участвующие в фармакокинетике ЛС ГЛИКОПРОТЕИН-Р ABCB1 ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ SLCO1B1 ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ
31. Результаты собственных исследований по фармакогенетике транспортеров ЛС Генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена ABCB1, ассоциирован
32. Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность фармакотерапии) Roots I., 2003 (с
33. Результаты собственных исследований по фармакогенетике VKORC1 У носителей генотипов GA и АА по VKORC1 требуется меньшая
34. Фармакогенетические исследования - оценка частот полиморфизмов в различных этнических группах Московский регион: русские (Сычев Д.А., 2003)
35. У якутов С аллель по SLCO1B1*5 встречалась в 2 раза чаще чем у русских - меньшая
36. Zeit Therapeutic area Toxic area Concentration A C B A B C C B A Zeit
37. «В то же время сейчас врач оперирует с чрезвычайно активными веществами, и как это обычно бывает,
38. Алгоритмы клинической интерпретации результатов использования фармакогенетического тестирования ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА: МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ВЫБОР МЕЖДУ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
39. Что дает фармакогенетика для клиники (на примере фармакогенетического тестирования варфарина) увеличение в 2 раза пациентов, выписанных
40. «Нечем думать это не потому, что высшая нервная деятельность недостаточно высока, а потому, что врачу не
41. Компьютеризированная СППР - модуль «Фармакогенетика» программного продукта PharmSuitePro Цветов В.М., Кетова Г.Г., Сычев Д.А., 2016
42. ЦИКЛ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА С ОСНОВАМИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ», 72 часа, на кафедре клинической
44. Учебные пособия
46. Кому прежде всего необходимо проводить фармакогенетическое тестирование в клинической практике? Безальтернативное ЛС ЛС с большим спектром
47. Когда проводить ФГ тесты в клинике? ПО ПОКАЗАНИЯМ… КОГДА ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВА… ПАЦИЕНТАМ С ВЫСОКИМ
48. Лаборатория фармакогенетики Лечащий врач Пациент ВРАЧ- «ТРАНСЛЯТОР ФАРМАКО-ГЕНЕТИКИ» Это должен быть ВРАЧ-КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГ или ВРАЧ- СПЕЦИАЛИСТ
49. «Сейчас подавляющее большинство наших средств высоко активных это тоже ножи в руках терапевта. Хирург это профессия
50. Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
51. Модель внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2012
52. Перспективы Изучение ассоциаций между полиморфизмами генов (ген-кандидат подход и GWAS) и «неадекватными» фармакологическими ответами при применении
53. «Клиническая фармакология выявляет индивидуальные различия в действии лекарств в зависимости от особенностей больного и деталей патогенеза
54. Благодарности ученикам- молодым ученым РМАНПО Чернов А., Застрожин М., Иващенко Д., Рыжикова К., Мирзаев К., Шуев
55. Благодарности кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПО д.м.н., доц. Синицина И.И. д.м.н., проф. Гиляревский С.Р. д.м.н.
56. Благодарности НИЦ РМАНПО д.м.н., проф. Куликов А.Г. член-корр. РАН, д.м.н., проф. Михайлов М.И. к.б.н. Гришина Е.А.
57. Благодарности кафедрам РМАНПО Кафедра клинической фармакологии и терапии, Кафедра наркологии, Кафедра офтальмологии, Кафедра онкологии, Кафедра эндокринологии,
58. Благодарности учителям Академик РАН Л.К. Мошетова Академик РАН В.Г. Кукес Академик РАН В.И. Петров
60. Скачать презентацию

Слайд 2

План доклада
Предпосылки к персонализации применения ЛС
Понятия о персонализированной медицине, биомаркере,

фармакогенетике, фармакогеномике
Полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в фармакокинетике и фармакодинамике (результаты собственных исследований)
Алгоритмы персонализации применения ЛС на основе фармакогенетики и их клиническая валидизация, клинико-экономическая оценка и внедрение в клиническую практику (результаты собственных исследований)
Требования к фармакогенетическому тесту и показания для проведения фармакогенетического тестирования
Перспективы развития клинической фармакогенетики в мире, России, РМАНПО

Слайд 3

2016 году исполняется 55 лет публикации первого издания книги «Очерки клинической

фармакологии»
Автор- Вотчал Борис Евгеньевич- академик АМН СССР, заведующий кафедрой терапии (позднее- клинической фармакологии и терапии) ЦОЛИУВ
Проведение цикла ТУ для врачей «Клиническая фармакология» в ЦОЛИУВ (1958 год)

Предпосылки (1)

Слайд 4

Один из первых курсантов цикла ТУ «Клиническая фармакология» ЦОЛИУВ- Владимир Григорьевич

Кукес- ныне академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Предпосылки (2)

Слайд 5

«Расширение медицинской помощи, большая роль рекламы фирм, заинтересованных в сбыте своей

продукции, привели к тому, что количество лекарств, потребляемых человечеством резко возросло»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 6

Зарегистрированные лекарственные препараты в России, 2016
Журавлева М.В., 2010, 2016
2016- более 30

000!!!

Слайд 7

Доказательная медицина- основа для создания клинических рекомендаций и руководств
http://www.femb.ru/feml

Слайд 8

«Схема хороша в двух случаях в жизни: или когда некогда думать

(острые ситуации) или когда нечем думать»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 9

Spear, B.B., Heath-Chiozzi, M., & Huff, J. (2016). Clinical application of

pharmacogenetics. TRENDS in Molecular Medicine, 7(5), 201-204.

Депрессия

Астма

Аритмия

Диабет

Мигрень

Артриты

Остеопороз

Болезнь Альцгеймера

Рак

Какое количество пациентов не отвечает на современную фармакотерапию при различных заболеваниях?

Слайд 10

Неблагоприятные побочные реакции в РФ
Мурашко М. А. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов

в обращении на территории Российской Федерации. Федеральный справочник № 29 «Национальная безопасность России» 2015 г. Том № 2. С. 287-290

Поступление и источники сообщений о нежелательных реакциях лекарственных препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации за 2011–2014 годы

Токсический эпидермальный некролиз при применении невирапина
(наблюдение Прокофьевой Я.А., 2015)

Некрозы кожи, индуцированные варфарином
(наблюдение Журавлевой М.В., 2015)

Слайд 11

Гинекомастия при применении спиронолактона в дозе 100 мг 2 раза в

сутки в течение 6 месяцев
(наблюдение Черотовских Я.В., Сычева Д.А., 2015)

Слайд 12

Все люди разные и на лекарства они «отвечают» по-разному!
Стандартизированный подход на

основе доказательной медицины
(стандарты, протоколы, клинические рекомендации)

Но в реальной жизни все пациенты не стандартные, а значит нужна персонализация применения лекарств

Слайд 13

«Все назначается три раза в день кроме слабительных и снотворных. Старушка

ли сухенькая 40 кг или здоровенный спортсмен, заболевший, в котором 100 кг, получают одну и ту же дозу и те же 3 раза в день»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 14

«Для прорывного скачка в эффективности медицинской помощи необходимо ускоренное инновационное развитие медицины

с формированием персонализированных подходов как к прогнозированию предрасположенности к развитию заболевания, так и к индивидуальной профилактике и лечению на основе индивидуальной генетики и других персональных особенностей человека…»
Выступление Министра здравоохранения
Вероники Скворцовой на заседании Совета по стратегическому развитию и приоритетным проектам, материал опубликован 13 июля 2016

https://www.rosminzdrav.ru/news/2016/07/13/3064

Развитие персонализированной медицины в России закреплено в правовых актах:
Стратегия развития медицинской науки в РФ до 2025 года

Слайд 15

Персонализированная медицина в рамках концепции 3-5-7Р МЕДИЦИНЫ
ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА
ПРЕВЕНТИВНАЯ МЕДИЦИНА
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА
ПАРТНЕРСКАЯ

МЕДИЦИНА

https://en.wikipedia.org/wiki/Leroy_Hood

Профессор
Leroy Hood- автор концепции 5Р медицины

Слайд 16

«ПМ - подход к улучшению качества медицинской помощи и функционирования системы

здравоохранения путем использования информации о биомаркерах и «молекулярных путях» заболевания, геномики, протеомики, а также метаболомики»

Что такое «Персонализированная медицина»: результаты систематического обзора 683 исследований, в которых определялся этот термин

Слайд 17

От 3-5-7 Р- медицины к прецизионной (точной) медицине
Juengst E, McGowan ML,

Fishman JR, Settersten R a. From “Personalized” to “Precision” Medicine: The Ethical and Social Implications of Rhetorical Reform in Genomic Medicine. Hastings Cent Rep. 2016;46(5):21-33

БИОМАРКЕРЫ
ГЕНОМИКА
ТРАНСКРИПТОМИКА
ПРОТЕОМИКА
МЕТАБЛОМИКА
…ОМИКА

Слайд 18

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ
ПОТРЕБНОСТИ
ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВА
ТЕРАПИЯ ОРИЕНТИРОВАННАЯ НА ПАЦИЕНТА
ПРАВИЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВО
ПРАВИЛЬНЫЙ ПАЦИЕНТ
С ПРАВИЛЬНО ПОСТАВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ
В ПРАВИЛЬНОЕ

ВРЕМЯ

В ПРАВИЛЬНОЙ ДОЗЕ

ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ

Принцип «работы» биомаркеров в клинических условиях

На основании исследования биомаркеров (в.ч. геномных)
врач выбирает…

В итоге, пациент получает максимально эффективное и безопасное лечение

БИОМАРКЕР

Слайд 19

Индивидуальный
ответ
на лекарство
Генетические особенности пациента
Возраст
Тяжесть течения основного заболевания
Сопутствующие заболевания, особенно печени

и почек
Совместно применяемые ЛС и БАДы
Особенности питания
Вредные привычки: алкоголь

50%

От каких факторов зависит от индивидуальный фармакологический ответ?

Слайд 20

«Сложность вопроса нарастает с тех пор как мы убедились что есть

генетически обусловленные дефекты ряда ферментов. Ферментов которые в жизнедеятельности организма не играют решающей роли, без которых организм прекрасно обходится , но которые при введении лекарственных средств могут оказаться не безразличными. Это новая область так называемой фармакогенетики»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 21

Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа

организма человека на лекарственные средства

В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитие неблагоприятных лекарственных реакций.
В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика».
В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».

Слайд 22

Биомаркеры персонализации выбора и применения лекарств
Выбор ЛС и
его дозы
Применение ЛС
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ТЕСТИРОВАНИЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ

МОНИТОРИНГ

ТРАДИЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ВЫБОР ЛЕКАРСТВ И ИХ ДОЗ:
- Возраст
Клиренс креатинина
Сигнальная информация - аллергологический анамнез и т.д.

ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ
CYP

Слайд 23

ФАРМАКОГЕНЕТИКА vs ФАРМАКОГЕНОМИКА
Бочков Н.П., 2000
Однонуклеотидные полиморфизмы- SNP
ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА В ЦЕЛОМ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ:
ПРОФИЛЬ

ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВА

РЕАЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА

«НАУКА»…пока…

Слайд 24

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность

фармакотерапии)

Roots I., 2003 (с дополнениями)

ABCB1
SLСO1B1

CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19

Слайд 25

Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС
Кукес В.Г., 2004
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
40%
25%
20%
Бета-адреноблокаторы,
антидепрессанты
НПВС, антагонисты

витамина К, антагонисты ангиотензиновых рецепторов (лозартан)

CYP2С19

CYP1А2

Антиагреганты (клопидогрел), ИПП

Генетически полиморфные изоферменты
цитохрома Р-450

15%

Слайд 26

Влияние носительства аллельного варианта CYP2D6 на биотрансформацию трициклических антидепрессантов (ТЦА)
«Дикий» тип
Генотип

CYP2D6*1/*1

Носители «медленных» аллельных вариантов:
Генотип CYP2D6*1/*4
Генотип CYP2D6*4/*4
Дупликация аллелей
CYP2D6*1 или CYP2D6*2

Биотрансформация
ТЦА не нарушена

Биотрансформация
ТЦА значительно
замедлена

}

Daly K., King B., 2003

Биотрансформация
ТЦА замедлена

}

Биотрансформация
ТЦА ускорена

}

ЕМ

IМ

РМ

UМ

Слайд 27

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2D6
У медленных метаболизаторов по CYP2D6 выше

концентрации метопролола, ниже- метаболита и более выраженная брадикардия, требуется меньшая доза у пациентов с ХСН (Сычев Д.А., 2003)
У медленных метаболизаторов по CYP2D6 отмечаются более высокие ФК показатели амитриптиллина у здоровых добровольцев (2002 год), чаще развиваются НПР (Савельева М.И., 2009) и выше равновесные концентрации трициклинических антидепрессантов у пациентов с депрессиями (Псарева Н.А., 2015)
У медленных метаболизаторов по CYP2D6- ниже активность CYP2D6 (по пинолиновому тесту) и чаще НПР при применении галоперидола у пациентов с СОА (Застрожин М.С., 2016)

Слайд 28

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С9
У медленных метаболизаторов по CYP2С9 выше

концентрации варфарина, требуется меньшая доза, чаще развиваются кровотечения и чрезмерная гипокоагуляция при подборе дозы у пациентов с ФП (Сычев Д.А., 2003)
Полиморфизм CYP2С9 не влиял на величину поддерживающей дозы, частоту кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола (Емельянов Н.В., 2007) и фенилина (Выдрина Н.Д., 2011) у пациентов с ФП

Спонтанные кровоизлияния в кожу у пациентки, принимающей варфарин, генотип CYP2C9*1/*3

Слайд 29

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С19
У медленных метаболизаторов по CYP2С19 более

эффективны ИПП в составе схем антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью по данным мета-анализа отечественных исследований (Денисенко Н.П., 2016)

Метаболизм ИПП

У медленных метаболизаторов по CYP2С19 выше уровень остаточной реактивно тромбоцитов при применении клопидогрела у пациентов с ОКС (Мирзаев К.Б., 2015), что сопровождается более высоким риском тромботических событий (Чернов А.С., 2015)

Слайд 30

Транспортеры лекарственных средств, участвующие в фармакокинетике ЛС
ГЛИКОПРОТЕИН-Р
ABCB1
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
SLCO1B1
ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
Почки
Печень
Почки
Почки
Кукес В.Г. и соавт., 2004
Схема

функционирования Р-гликопротеина (Martinez, 2003)

Слайд 31

Результаты собственных исследований по фармакогенетике транспортеров ЛС
Генотип ТТ по полиморфному маркеру

С3435Т гена ABCB1, ассоциирован с более высокими уровнями равновесной концентрации дигоксина и высокой частотой симптомов гликозидной интоксикации у пациентов с ХСН (Пошукаеа Л.Г., 2007)
Полиморфизм С3435Т гена ABCB1 не ассоциирован с изменением фармакокинетики апиксабана у пациентов ФП и ишемическим инсультом (Крюков А.В., 2015)
Генотип СС по аллельному варианту SLCO1B1*5 ассоциирован с более высокими значениями фармакокинетических параметров аторвастатина и более высоким риском развития миопатии у пациентов с гиперлипидемиями (Семенов А.В., 2009, Хохлов А.А., 2016)

Слайд 32

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность

фармакотерапии)

Roots I., 2003 (с дополнениями)

VKORC1
CYP4F2
GGCX
IL-4Ralfa

Слайд 33

Результаты собственных исследований по фармакогенетике VKORC1
У носителей генотипов GA и АА

по VKORC1 требуется меньшая доза, чаще развиваются кровотечения и чрезмерная гипокоагуляция при подборе дозы у пациентов с ФП, принимающих варфарин (Сычев Д.А., 2003), аценокумарол (Емельянов Н.В., 2007), фенилин (Выдрина Н.Д., 2011).
У носителей генотипа GG по VKORC1 чаще развиваются венозные тромбозы сосудов сетчатки (Кахкцян Ш.С., 2016)

Цикл витамина К в печени

VKORC1

Слайд 34

Фармакогенетические исследования - оценка частот полиморфизмов в различных этнических группах
Московский регион:

русские (Сычев Д.А., 2003)
Чукотка: чукчи и эвены (Сычев Д.А., 2003)
Дальний Восток: нанайцы (Шуев Г.В., 2016)
Карачаево-Черкессия: карачаевцы и черкесы (Казаков Р.С., 2006)
Якутия: якуты (Чертовских Я.В., 2016)
Астраханская область: чеченцы, ингуши, калмыки, татары (Кантемирова Б.Р., 2012)
Дагестан: аварцы, лакцы, даргинцы (Мирзаев К.Б., 2016)
Азербайджан: азербайджанцы, лезгины, курды (Гасанов Н.А., 2009)
Казахстан: казахи (Игнатьев И.В., 2006)
…

Слайд 35

У якутов С аллель по SLCO1B1*5 встречалась в 2 раза чаще

чем у русских - меньшая предрасположенность к статиновой миопатии

Слайд 36

Zeit
Therapeutic area
Toxic area
Concentration
A
C
B
A
B
C
C
B
A
Zeit
Therapeutic area
Toxic area
Concentration
A, B, C
Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического

тестирования: пациенты А, В. С

Стандартный подход к выбору лекарства и его дозы

Слайд 37

«В то же время сейчас врач оперирует с чрезвычайно активными веществами,

и как это обычно бывает, чем больше активность тем, больше опасность. Терапевтическая широта очень многих препаратов не велика. И поэтому мыслительный процесс- учет индивидуальной дозировки, конечно представляется чрезвычайно важным»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 38

Алгоритмы клинической интерпретации результатов использования фармакогенетического тестирования
ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА: МАТЕМАТИЧЕСКИЕ

МОДЕЛИ

ВЫБОР МЕЖДУ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ:
«НОВЫЕ» VS «СТАРЫЕ»

ПРИМЕР: выбор начальной дозы варфарина на основе генотипирования по CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с тромбозами

ПРИМЕР: выбор антиагрегантов на основе генотипирования по CYP2C19 у пациентов с острым коронарным синдром

Слайд 39

Что дает фармакогенетика для клиники (на примере фармакогенетического тестирования варфарина)
увеличение в

2 раза пациентов, выписанных в терапевтическом диапазоне МНО (Карасев А.В., 2012),
уменьшение койко-дня на 7 дней за счет ускорения подбора дозы (Кукес И.В., 2013),
снижение частоты кровотечений по данным мета-анализа отечественных исследований на 51% (Иващенко Д.В., 2014),
снижение частоты тромботических событий (Гаврисюк Е.В., 2013),
снижение затрат по данным фармакоэкономического анализа (Герасимова К.В., 2011).

Геморрагический васкулит у пациентки, принимающей варфарин, генотип AA по VKORC1

Слайд 40

«Нечем думать это не потому, что высшая нервная деятельность недостаточно высока,

а потому, что врачу не с чем думать за недостатком информации. Ему не с чем думать»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 41

Компьютеризированная СППР - модуль «Фармакогенетика» программного продукта PharmSuitePro
Цветов В.М., Кетова

Г.Г., Сычев Д.А., 2016

Слайд 42

ЦИКЛ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА С ОСНОВАМИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ», 72

часа, на кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПО

Циклы проводятся с 2013 года
Проведено 3 цикла, включая 1 выездной (Якутия)
Обучено 153 врача

Слайд 43

Слайд 44

Учебные пособия

Слайд 45

Слайд 46

Кому прежде всего необходимо проводить фармакогенетическое тестирование в клинической практике?
Безальтернативное

ЛС
ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций
При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)
ЛС с узкой терапевтической широтой

Кукес В.Г., 2000

Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций
С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции

КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС?

КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ?

Слайд 47

Когда проводить ФГ тесты в клинике?
ПО ПОКАЗАНИЯМ…
КОГДА ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

ЛЕКАРСТВА…
ПАЦИЕНТАМ С ВЫСОКИМ РИСКОМ…

В СОСТАВЕ
«ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПАСПОРТА», «ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ» и т.д.

Необходимость быстрого выполнения ФГ тестирования
Необходимость быстрой клинической интерпретации результатов ФГ тестирования

Формирование «сигнальной информации» на будущее
Нет гарантии что были протестированы все нужные маркеры
Необходимость возврата к клинической интерпретации из-за «новых» фенотипических факторов

НУЖНО СЕЙЧАС!

МОЖЕТ ПОНАДОБИТЬСЯ В БУДУЩЕМ!

Слайд 48

Лаборатория фармакогенетики
Лечащий врач
Пациент
ВРАЧ-
«ТРАНСЛЯТОР ФАРМАКО-ГЕНЕТИКИ»
Это должен быть ВРАЧ-КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГ или ВРАЧ- СПЕЦИАЛИСТ

С СООТВЕТСТВУЮЩИМИ КОМПЕТЕНЦИЯМИ

Слайд 49

«Сейчас подавляющее большинство наших средств высоко активных это тоже ножи в

руках терапевта. Хирург это профессия конечно не безопасная. Но хирурга всю жизнь учат резать. Надо все таки всю жизнь учиться лечить и нужно чтобы это лечение нашло свое отражение не только в учебных планах учебного заведения но должна следовать за врачом всю его врачебную жизнь»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 50

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику
Наличие выраженной ассоциации

между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).
Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.
Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны и / или использовать информационные технологии) и пациентов.
Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д.

Слайд 51

Модель внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение
Кукес В.Г., Сычев Д.А.,

2012

Слайд 52

Перспективы
Изучение ассоциаций между полиморфизмами генов (ген-кандидат подход и GWAS) и «неадекватными»

фармакологическими ответами при применении ЛС и создание биобанков ДНК и регистров пациентов.
Разработка и клиническая валидизация новых алгоритмов персонализации применения ЛС на основе ФГ тестирования в т.ч. и проведение мета-анализов
Новые алгоритмы персонализации должны основываться не только на ФГ тестировании но и на других биомаркерах (фармакокинетических, оценка активности CYP и т.д.)
Развитие этнических аспектов фармакогенетики
Клинико-экономическая оценка фармакогенетических тестов
Использование информационных технологий для внедрения фармакогенетических тестов в клиническую практику
Формирование компетенций у врачей в области клинической фармакогенетики

Слайд 53

«Клиническая фармакология выявляет индивидуальные различия в действии лекарств в зависимости от

особенностей больного и деталей патогенеза заболевания.
Стучится в дверь клиническая фармакология!»

Б.Е. Вотчал, 1961 г.

Слайд 54

Благодарности ученикам- молодым ученым РМАНПО
Чернов А., Застрожин М., Иващенко Д., Рыжикова

К., Мирзаев К., Шуев Г., Отделенов В., Денисенко Н., Крюков А.

Слайд 55

Благодарности кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПО
д.м.н., доц. Синицина И.И.
д.м.н., проф.

Гиляревский С.Р.
д.м.н. Савельева М.И.
д.м.н. Сусеков А.В.
д.м.н. Архипов В.В.
д.м.н. Клейменова Е.Б.
к.м.н., доц. Голшмид М.В.,
к.м.н., доц. Захарова Г.Ю.
к.м.н., доц. Соколова В.И.
к.м.н., доц. Головина О.В.
к.м.н. Отделенов В.А.

Слайд 56

Благодарности НИЦ РМАНПО
д.м.н., проф. Куликов А.Г.
член-корр. РАН, д.м.н., проф. Михайлов М.И.
к.б.н.

Гришина Е.А.
к.м.н. Мирзаев К.Б.
Рыжикова К.А.
Иващенко Д.В.
Денисенко Н.П.
Чернов А.С.
Рябова А.В.
Калле Е.Г.
Марков Д.Д.
Сналина Н.Е.
Созаева Ж.А.
Урумян Г.И.
Авдеева О.Н.

Слайд 57

Благодарности кафедрам РМАНПО
Кафедра клинической фармакологии и терапии,
Кафедра наркологии,
Кафедра офтальмологии,

Кафедра онкологии,
Кафедра эндокринологии,
Кафедра терапии и подростковой медицины,
Кафедра неврологии,
Кафедра гастроэнтерологии,
Кафедра клинической фармакологии КГМА,
Кафедра неврологии ИМАПО

Слайд 58

Фармакогенетика – основа персонализированной медицины

Содержание

План доклада Предпосылки к персонализации применения ЛСПонятия о персонализированной медицине, биомаркере,

2016 году исполняется 55 лет публикации первого издания книги «Очерки клинической

Один из первых курсантов цикла ТУ «Клиническая фармакология» ЦОЛИУВ- Владимир Григорьевич

«Расширение медицинской помощи, большая роль рекламы фирм, заинтересованных в сбыте своей

Зарегистрированные лекарственные препараты в России, 2016Журавлева М.В., 2010, 20162016- более 30

Доказательная медицина- основа для создания клинических рекомендаций и руководствhttp://www.femb.ru/feml

«Схема хороша в двух случаях в жизни: или когда некогда думать

Spear, B.B., Heath-Chiozzi, M., & Huff, J. (2016). Clinical application of

Неблагоприятные побочные реакции в РФМурашко М. А. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов

Гинекомастия при применении спиронолактона в дозе 100 мг 2 раза в

Все люди разные и на лекарства они «отвечают» по-разному!Стандартизированный подход на

«Все назначается три раза в день кроме слабительных и снотворных. Старушка

«Для прорывного скачка в эффективности медицинской помощи необходимо ускоренное инновационное развитие медицины

«ПМ - подход к улучшению качества медицинской помощи и функционирования системы

От 3-5-7 Р- медицины к прецизионной (точной) медицинеJuengst E, McGowan ML,

Индивидуальный ответна лекарствоГенетические особенности пациентаВозрастТяжесть течения основного заболеванияСопутствующие заболевания, особенно печени

«Сложность вопроса нарастает с тех пор как мы убедились что есть

Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа

Биомаркеры персонализации выбора и применения лекарствВыбор ЛС и его дозыПрименение ЛСФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕТЕСТИРОВАНИЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙЛЕКАРСТВЕННЫЙ

ФАРМАКОГЕНЕТИКА vs ФАРМАКОГЕНОМИКАБочков Н.П., 2000Однонуклеотидные полиморфизмы- SNPГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА В ЦЕЛОМФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ:ПРОФИЛЬ

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность

Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛСКукес В.Г., 2004CYP3A4CYP2D6CYP2C940%25%20%Бета-адреноблокаторы,антидепрессантыНПВС, антагонисты

Влияние носительства аллельного варианта CYP2D6 на биотрансформацию трициклических антидепрессантов (ТЦА)«Дикий» типГенотип

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2D6У медленных метаболизаторов по CYP2D6 выше

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С9У медленных метаболизаторов по CYP2С9 выше

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С19У медленных метаболизаторов по CYP2С19 более

Результаты собственных исследований по фармакогенетике транспортеров ЛСГенотип ТТ по полиморфному маркеру

Гены-кандидаты, полиморфизмы в которых влияют на фармакологический ответ (эффективность и безопасность

Результаты собственных исследований по фармакогенетике VKORC1У носителей генотипов GA и АА

Фармакогенетические исследования - оценка частот полиморфизмов в различных этнических группахМосковский регион:

У якутов С аллель по SLCO1B1*5 встречалась в 2 раза чаще

ZeitTherapeutic areaToxic areaConcentrationACBABCCBAZeitTherapeutic areaToxic areaConcentrationA, B, CПерсонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического

«В то же время сейчас врач оперирует с чрезвычайно активными веществами,

Что дает фармакогенетика для клиники (на примере фармакогенетического тестирования варфарина)увеличение в

«Нечем думать это не потому, что высшая нервная деятельность недостаточно высока,

Компьютеризированная СППР - модуль «Фармакогенетика» программного продукта PharmSuitePro Цветов В.М., Кетова

ЦИКЛ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА С ОСНОВАМИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ», 72

Учебные пособия

Кому прежде всего необходимо проводить фармакогенетическое тестирование в клинической практике? Безальтернативное

Когда проводить ФГ тесты в клинике?ПО ПОКАЗАНИЯМ… КОГДА ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Лаборатория фармакогенетикиЛечащий врачПациентВРАЧ-«ТРАНСЛЯТОР ФАРМАКО-ГЕНЕТИКИ»Это должен быть ВРАЧ-КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГ или ВРАЧ- СПЕЦИАЛИСТ

«Сейчас подавляющее большинство наших средств высоко активных это тоже ножи в

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практикуНаличие выраженной ассоциации

Модель внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранениеКукес В.Г., Сычев Д.А.,

ПерспективыИзучение ассоциаций между полиморфизмами генов (ген-кандидат подход и GWAS) и «неадекватными»

«Клиническая фармакология выявляет индивидуальные различия в действии лекарств в зависимости от

Благодарности ученикам- молодым ученым РМАНПОЧернов А., Застрожин М., Иващенко Д., Рыжикова

Благодарности кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПОд.м.н., доц. Синицина И.И.д.м.н., проф.

Благодарности НИЦ РМАНПОд.м.н., проф. Куликов А.Г.член-корр. РАН, д.м.н., проф. Михайлов М.И.к.б.н.

Благодарности кафедрам РМАНПОКафедра клинической фармакологии и терапии, Кафедра наркологии, Кафедра офтальмологии,

Благодарности учителямАкадемик РАНЛ.К. МошетоваАкадемик РАНВ.Г. КукесАкадемик РАНВ.И. Петров

Похожие презентации

План доклада
Предпосылки к персонализации применения ЛС
Понятия о персонализированной медицине, биомаркере,

Зарегистрированные лекарственные препараты в России, 2016
Журавлева М.В., 2010, 2016
2016- более 30

Доказательная медицина- основа для создания клинических рекомендаций и руководств
http://www.femb.ru/feml

Неблагоприятные побочные реакции в РФ
Мурашко М. А. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов

Все люди разные и на лекарства они «отвечают» по-разному!
Стандартизированный подход на

От 3-5-7 Р- медицины к прецизионной (точной) медицине
Juengst E, McGowan ML,

Индивидуальный
ответ
на лекарство
Генетические особенности пациента
Возраст
Тяжесть течения основного заболевания
Сопутствующие заболевания, особенно печени

Биомаркеры персонализации выбора и применения лекарств
Выбор ЛС и
его дозы
Применение ЛС
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ТЕСТИРОВАНИЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ

ФАРМАКОГЕНЕТИКА vs ФАРМАКОГЕНОМИКА
Бочков Н.П., 2000
Однонуклеотидные полиморфизмы- SNP
ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА В ЦЕЛОМ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ:
ПРОФИЛЬ

Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС
Кукес В.Г., 2004
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
40%
25%
20%
Бета-адреноблокаторы,
антидепрессанты
НПВС, антагонисты

Влияние носительства аллельного варианта CYP2D6 на биотрансформацию трициклических антидепрессантов (ТЦА)
«Дикий» тип
Генотип

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2D6
У медленных метаболизаторов по CYP2D6 выше

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С9
У медленных метаболизаторов по CYP2С9 выше

Результаты собственных исследований по фармакогенетике CYP2С19
У медленных метаболизаторов по CYP2С19 более

Результаты собственных исследований по фармакогенетике транспортеров ЛС
Генотип ТТ по полиморфному маркеру

Результаты собственных исследований по фармакогенетике VKORC1
У носителей генотипов GA и АА

Фармакогенетические исследования - оценка частот полиморфизмов в различных этнических группах
Московский регион:

Zeit
Therapeutic area
Toxic area
Concentration
A
C
B
A
B
C
C
B
A
Zeit
Therapeutic area
Toxic area
Concentration
A, B, C
Персонализация фармакотерапии на основе фармакогенетического

Что дает фармакогенетика для клиники (на примере фармакогенетического тестирования варфарина)
увеличение в

Компьютеризированная СППР - модуль «Фармакогенетика» программного продукта PharmSuitePro
Цветов В.М., Кетова

Кому прежде всего необходимо проводить фармакогенетическое тестирование в клинической практике?
Безальтернативное

Когда проводить ФГ тесты в клинике?
ПО ПОКАЗАНИЯМ…
КОГДА ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Лаборатория фармакогенетики
Лечащий врач
Пациент
ВРАЧ-
«ТРАНСЛЯТОР ФАРМАКО-ГЕНЕТИКИ»
Это должен быть ВРАЧ-КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГ или ВРАЧ- СПЕЦИАЛИСТ

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику
Наличие выраженной ассоциации

Модель внедрения технологий персонализированной медицины в практическое здравоохранение
Кукес В.Г., Сычев Д.А.,

Перспективы
Изучение ассоциаций между полиморфизмами генов (ген-кандидат подход и GWAS) и «неадекватными»

Благодарности ученикам- молодым ученым РМАНПО
Чернов А., Застрожин М., Иващенко Д., Рыжикова

Благодарности кафедре клинической фармакологии и терапии РМАНПО
д.м.н., доц. Синицина И.И.
д.м.н., проф.

Благодарности НИЦ РМАНПО
д.м.н., проф. Куликов А.Г.
член-корр. РАН, д.м.н., проф. Михайлов М.И.
к.б.н.

Благодарности кафедрам РМАНПО
Кафедра клинической фармакологии и терапии,
Кафедра наркологии,
Кафедра офтальмологии,

Благодарности учителям
Академик РАН
Л.К. Мошетова
Академик РАН
В.Г. Кукес
Академик РАН
В.И. Петров