Introducere în fiziopatologie

„ Fiziopatologic este o știință biomedicală modernă integrativă,
care se bazează

F I Z I O P A T O L

SARCINILE FIZIOPATOLOGIEI

Studierea legităţilor generale ale originii, apariţiei, evoluţiei şi rezoluţiei proceselor

OBIECTUL DE STUDII:

OBIECTUL DE STUDII al fiziopatologiei este organismul bolnav:

Metodele de cercetare în fiziopatologie

1. Observarea

2. Experimentul pe animale

3.

METODELE DE CERCETĂRI

Metoda principală – experimentul fiziopatologic – reproducerea în experiment

FIZIOPATOLOGIA CONSTĂ DIN: I. F I Z I O P A

F I Z I O P A T O L O

II. F I Z I O P A T O L

II. F I Z I O P A T O L

III. F I Z I O P A T O L

IV. F I Z I O P A T O L

ETIOLOOGIA GENERALĂ: Ştiinţa despre cauzele şi condiţiile necesare pentru apariţia

► Cauza – orice formă de materie, energie şi informaţie, care

CLASIFICAREA CAUZELOR BOLII:

A. DUPĂ ORIGINEA CAUZEI:
CAUZE ENDOGENE
CAUZE EXOGENE

B. DUPĂ NATURA CAUZEI:
FACTORI MECANICI
FIZICI
CHIMICI
INFORMAŢIONALI
BIOLOGICI

C. DUPĂ POTENŢIALUL PATOGEN:
FACTORI INDIFERENŢI
FIZIOLOGICI
CONVENŢIONAL PATOGENI
PATOGENI

D. DUPĂ TOPOGRAFIA ACŢIUNII :
CAUZE CU ACŢIUNE GENERALĂ
CAUZE CU

CARACTERISTICA CONDIŢIILOR:
Condiţie - orice formă de materie, energie şi informaţie, care

CLASIFICAREA CONDIŢIILOR BOLII:

A. DUPĂ ORIGINE: CONDIŢII ENDOGENE CONDIŢII EXOGENE

B. DUPĂ IMPORTANŢA PENTRU ORGANISM:
CONDIŢII FAVORABILE CONDIŢII NEFAVORABILE

PATOGENIA GENERALĂ:

Ştiinţa despre mecanismele
apariţiei,
evoluţiei
şi

ROLUL CAUZEI ÎN APARIŢIA ŞI EVOLUIŢIA BOLII:

Boala este rezultanta interacţiunii

Oricare leziune generează perturbări în
complexul rețelelor biomoleculare

CLASIFICAREA LEZIUNILOR

A. ÎN FUNCŢIE DE NATURA CAUZEI :
LEZIUNI MECANICE
LEZIUNI FIZICE
LEZIUNI CHIMICE
LEZIUNI

B. ÎN FUNCŢIE DE NIVELUL IERARHIC AL STRUCTURII AFECTATE:
LEZIUNI „ATOMARE”

C. ÎN FUNCŢIE DE
CONSECUTIVITATEA APARIŢIEI:
LEZIUNI PRIMARE (PROVOCATE NEMIJLOCIT

D. ÎN FUNCŢIE DE CÂMPUL AFECTAT:
LEZIUNI LOCALE
LEZIUNI GENERALE
Boala este

MECANISMELE DE GENERALIZARE A LEZIUNILOR LOCALE

MECANISMUL NEUROGEN
MECANISMUL HEMATOGEN
MECANISMUL LIMFOGEN
GENERALIZARE PRIN CONTIUNUITATE
MECANISMUL

MECANISMELE DE LOCALIZARE A LEZIUNILOR GENERALE

SENSIBILITATEA DIFERITĂ A STRUCTURILOR ORGANISMULUI
CALEA DE

E. ÎN FUNCŢIE DE CARACTERUL
LEZIUNII:
MODIFICĂRI STRUCTURALE
DEREGLĂRI FUNCŢIONALE

SUCCESIVITATEA FENOMENELOR PATOLOGICE
CAUZA
LEZIUNI PRIMARE E C
E
LEZIUNI SECUNDARE F R
C

LANŢUL PATOGENETIC CAUZĂ-EFECT:

Totalitatea de fenomene
succesive legate prin
principiul

Cerc vicios

lanţ patogenetic închis, în care ultimul efect are acţiune

Cerc vicios

Fenomenele din cercul vicios reverberează cu aprofundarea efectelor patologice

Cerc vicios
Afecțiunea pulmonilor
Afectarea miocardului

Reducerea
perfuziei

Hipoxie =
micșorarea O2

ROLUL ORGANISMULUI ÎN APARIŢIA ŞI EVOLUŢIA BOLII:

Organismul răspunde la acţiunea
factorului patogen

Reacţie fiziologică – reacţia care vizează restabilirea homeostaziei organismului modificată de

REACŢII FIZIOLOGICE

REACŢII ADAPTATIVE:
vizează adaptarea organismului sănătos la acţiunea factorului

B. REACŢII PROTECTIVE:
vizează protecţia organismului de acţiunea factorului nociv
Exemple:

C. REACŢII COMPENSATORII:
asigură funcţia unei structuri lezate prin hiperfuncţia

D. REACŢII REPARATIVE:
asigură restabilirea structurilor lezate şi
restabilirea homeostaziei organismului.
Exemple:
regenerarea

II.REACŢII PATOLOGICE

REACŢII CALITATIV NEADECVATE:
nu corespund caracterului
factorului patogen
Exemple:

B. REACŢII CANTITATIV
NEADECVATE:
Intensitatea reacţiei nu corespunde forţei factorului

STRUCTURA BOLII

Leziuni + Reacţiile organismului =
Proces patologic
Procesul patologic

SANOGENEZA GENERALĂ:
ştiinţa despre legităţile restaurării homeostaziei organismului după acţiunea factorului patogen

MECANISMELE SANOGENETICE PRIMARE
reacţiile organismului de la momentul acţiunii factorului

MECANISMELE SANOGENETICE SECUNDARE:
reacţiile organismului de la momentul dereglării homeostaziei

Rezoluţia bolii depinde de raportul dintre mecanismele patogenetice şi sanogenetice.
Medicul

Medicina bazată pe dovezi Medicină personalizată

„ Este mult mai important

Medicină personalizată

Medicina personalizată este o practică emergentă a medicinii,

TANATOGENEZA

TANATOGENEZA – mecanismele generale iminente morții organismului;
REANIMAREA ORGANISMULUI - restaurarea

LEZIUNI
CELULARE

LEZIUNEA CELULARĂ
Este modificarea persistentă a homeostaziei celulei de ordin
biochimic,

Leziunea
celulară

Proces
patologic

MALADIE

CLASIFICAREA LEZIUNILOR CELULARE:

►După consecutivitatea apariţiei:
1. leziuni primare (provocate de

► După specificitate:
1. leziuni specifice (corespund calităţilor factorului nociv)
2. leziuni nespecifice

► După reversibilitate:
leziuni reversibile (celula revine la paternul normal după înlăturarea

► După localizare:
leziuni membranare
leziuni mitocondriale
leziuni lizozomale
leziuni ale nucleului (inclusiv leziuni mutaţionale)
leziuni

În relație cu structura celulară afectată
se disting:
Membranopatii
Boli mitocondriale
Boli ale citoscheletuluii
Patologii

Cauzele leziunilor celulare:

factori mecanici (traume mecanice)
factori fizici (combustii, congelaţie, electrocutare);
factori osmotici

Dezintegrarea membranei citoplasmatice

CELULA

Impact
chimic

Impact
fizic

Impact
oxidativ

Impact
mecanic

Impact
enzimatic

Impact
xenobiotic

Consecinţele dezintegrării citolemei:

Dereglarea funcţiei pompelor şi
canalelor membranare

Pierderea potasiului intracelular –
tulburări electrofiziologice
Acumularea de sodiu intracelular –
hiperosmolaritate

Acumularea de Ca2+ în hialoplasmă –
activarea enzimelor intracelulare:

Acumularea de Ca2+ în hialoplasmă

Stocarea excesivă a cationului în mitocondrii

Decuplarea

Acumularea intracelulară de ioni
de hidrogen
►acidoza celulară

Micşorarea rezistenţei electrice
a membranei citoplasmatice
spargerea electrică a membranei

afectarea propagării electrice

LEZIUNILE CITOSCHELETULUI

Componenţa: microtubuli (20-25 nm
microfilamente (15 nm)
filamente de

Leziunile citoscheletului:
Imobilitatea spermatozoizilor
(sterilitate masculină),
Imobilitatea cililor vibratili

Leziunile citoscheletului:
Sistarea mitozei (nu se formează fusul mitotic)
Modificarea formei

LEZIUNILE NUCLEULUI CELULEI

Cauzele - factori fizici, chimici, biologici.
Manifestările morfologice şi funcţionale:

LEZIUNILE LIZOZOMILOR

Destabilizarea membranei
Labilizarea aparatului lizozomal (membrana nu mai poate asigura ermetizarea

LEZIUNILE MITOCONDRIILOR

Intumescenţa (umflarea) mitocondriilor.
Acumularea de calciu și acizi grași.
Decuplarea oxidării -

LEZIUNILE MITOCONDRIILOR

Afectarea lanțului respirator și creșterea producției de radicali liberi de

Essential Cell Biology (© Garland Science 2010)

Radicalii liberi de oxigen
● anionul superoxid (O2-)
● radicalul hidroxil (OH-)
● peroxidul

Radicalii liberi de oxigen
se formează continuu în cadrul:
1. Lanțului respirator, când

Impactul radicalilor liberi de oxigen
asupra celulei sau organitelor ei
se consemnează

Leziunea ADN-ului mitocondrial:
un patern important al bolilor mitocondriale
ereditare

Leziunea ADN-ului mitocondrial:
Cauzele principale:
Accesul mult mai mare la radicalii liberi O2.
Prin

Leziunea ADN-ului mitocondrial:
Crește notabil producția de radicali liberi de oxigen.
2. Se

Patern bioenergetic al cancerului –
implicarea mitocondiilor

Afectarea sintezei de ATP

Acumularea lactatului

Stresul oxidativ și deficitul energetic sunt
factorii de bază ai leziunii celulare

Impact asupra celulei
Rezistența celulei
Adaptarea celulei
Leziune ireversibilă Leziune reversibilă
Moarte Supraviețuire

Răspunsul celulei la acțiuni stresogene

Reacții
adaptive și
compensatorii

Reacții
reparative

Reacții
protective

REACŢIILE FIZIOLOGICE CELULARE

I. REACŢIILE CELULARE ADAPTATIVE ŞI COMPENSATORII.
Mobilizarea moleculelor şi

REACŢIILE FIZIOLOGICE CELULARE
3. Hipertrofia adaptativă a organitelor
4. Hiperplazia

II. REACŢII CELULARE REPARATIVE
1. regenerarea mitocondriilor
2. reparaţia ADN:

II. REACŢII CELULARE REPARATIVE
3. reparaţia plasmolemei –
reintegrarea

III. REACŢIILE CELULARE PROTECTIVE

Sistemele antioxidante
se activează la acţiunea prooxidanţilor:
-inflamaţia,
-fagocitoza,

III. REACŢIILE CELULARE PROTECTIVE

2. Antioxidanţii naturali :
alfa-tocoferolul
Vitamina A
Vitamina

3. Stabilizatorii membranei lizozomale –
(la acţiunea labilizatorilor membranei - inaniţia,

4. Proteinele şocului termic
hsp 84-110 Kda: menţin reacția de stres

4. Proteinele şocului termic
►solubilizează proteinele intracelulare („şine moleculare”)
►

●

●

Receptorul nuclear de tip 1 și proteina heat-shock

5. Genele imediate ale reacţiei reparative
Genele c- fos şi c-jun

5. Genele imediate ale reacţiei reparative
Genele MYC (c-myc, n-myc, l-myc)→cr.8

6. Antioncogenele (supresorii tumorilor)
Anti-oncogena Rb (retinoblasoma)
produce proteina

7. Antigenul celulelor bătrâne
(proteinele pistei III)
Proteina citoplasmatică (canal ionic):

8. Declanșarea răspunsului inflamator:
● Componentele celulei bacteriene (“PAMP – Pathogen-associated molecular

9. Demararea apoptozei:
Factori patogeni
Leziuni celulare ireversibile
Mutaţii nonvitale
Infectarea cu viruşi -

FIAT
LUX

PROCESE
PATOLOGIE
TIPICE
CELULARE

reprezintă consecința incompetenței sistemelor de control al homeostaziei celulei în cadrul

FACTORI ALTERATIVI ENDOGENI ȘI EXOGENI

Distrofii

Apoptoză

Necroză

Necroză

DISTROFIA
(DISMETABOLISMELE)
dereglări persistente ale metabolismului celular sau ale matricei extracelulare (MEC)
dereglări

DISTROFIA
(DISMETABOLISMELE)
Are la bază fenomenul de acumulare excesivă sau de deficit

Paternul distrofiilor în patologie:
Distrofia hepatocitului (ficatului)
Distrofia cardiomiocitului (miocardului)
Distrofia

Distrofia mușchiului scheletic.
Deficit de distrofină.
Deficit de celule
satelit (celule stem).
Deficit

CLASIFICAREA DISTROFIILOR:

După etiologie:
distrofii congenitale
(enzimopatii congenitale)
distrofii achiziţionate
(tulburări dobândite)

CLASIFICAREA DISTROFIILOR:

După metabolismul primordial afectat:
distrofii lipidice
- distrofii glucidice

ETIOLOGIA DISTROFIILOR:

Defecte ereditare – enzimopatii congenitale
Leziunile celulare
Dereglări primare ale metabolismului

PATOGENIA DISTROFIILOR:
Lipsa enzimelor intracelulare
de ex., lipsa glucozo-6-fosfatazei → imposibilitatea

Defecte enzimatice sau foldingul defectuos al proteinelor intracelulare (efectul redus al

Radicalii liberi (stres oxidativ)
leziuni celulare
inactivarea enzimelor
surplusul de substanţe

Acumularea intracelulară a calciului
activarea nesancţionată a enzimelor
degradarea

Acidoza intracelulară
inactivarea enzimelor citozolice
inhibiţia reacţiilor anabolice

Mecanismul lizozomal
destabilizarea (sau labilizarea)
membranei lizozomale
ieşirea în hialoplasmă a

Surplusul de acizi graşi:
acidoza intracelulară;
formarea de peroxizi ai lipidelor

Surplusul de catecolamine:
activarea funcţiei celulei
activarea lipolizei intracelulare

▬ Dereglarea proceselor de exocitoză
privind eliminarea cataboliţilor
▬

PREZENȚA LIPOFUSCINEI

PATOGENIA DISTROFIILOR:

Accelerează procesul de îmbătrânire a celulei
și
precondiționează dezvoltarea
DISTROFIILOR

Avitaminoze
Intoxicaţii
inactivarea enzimelor →
acumularea de substanţe nesolicitate →

Hipoxia generală Hipoxia regională

Deficitul energetic
→ Compromiterea pompelor și sistemelor energo-dependente
→Acumularea

Modificările metabolice integrale
Hiperlipidemia - infiltraţia (distrofia)
grasă sau

MANIFESTĂRILE DISTROFIILOR CELULARE:

Manifestările biochimice
▬ diminuarea activităţii enzimelor →
acumularea substanţelor nesolicitate

MANIFESTĂRILE DISTROFIILOR CELULARE:

Manifestările funcţionale:
diminuarea funcţiei celulei
Manifestările morfologice:

CONSECINŢE FINALE
ale dismetabolismelor ireversibile
►Apoptoza moarte celulară reversibilă
►Autofagie moarte celulară

APOPTOZA

Moarte curată a celulei.
Din greacă:
Frunzele cad și părăsesc

APOPTOZA

APOPTOZA – moartea programată a celulei
prin activarea mecanismului

APOPTOZA

Apoptoza a fost descoperită ca fenomen iminent moții celulare

APOPTOZA

Fiziologică – pentru menținerea unui număr adecvat de celule corespunzător

APOPTOZA noțiuni generale

Durează de la 24 ore până la 72 de

Apoptoza fiziologică - embriogeneză

Apoptoza fiziologică
Involuția țesuturilor hormon dependente.
Involuția glandei mamare după sistarea hrănirii

Apoptoza fiziologică
Hormonul masculin sintetizat de celulele Sertoli imature (ontogeneza intrauterină) induce

Apoptoza patologică
Apoptoza celulelor cu leziuni ireversibile (injuriile ADN, foldingul periclitat al

APOPTOZA

Proces
ireversibil

Proces
reversibil

Decisiv este raportul dintre:
sistemele antiapoptocie și proapoptotice

HOMEOSTAZIA CELULARĂ CANTITATIVĂ

Se efectuează prin moartea celulelor normale, numărul cărora

HOMEOSTAZIA CELULARĂ CALITATIVĂ

Se efectuează prin:
eliminarea din populaţie a celulelor anormale și

CAUZELE APOPTOZEI
SEMNALE APOPTOTICE POZITIVE
SEMNALE APOPTOTICE NEGATIVE

Semnale apoptogene pozitive:
leziuni celulare ireversibile,
celule cu mutaţii,
celule cu

Semnalelor apoptogene negative:
(lipsa lor declanșează apoptoza)
1. Factorii de

Аndrogeni

- Аndrogeni

Аndrogeni

Inhibiția apoptozei
celuleor prostatei

Activația apoptozei
celuleor prostatei

Аctivația apoptozei
celuleor folicululuui
ovarian

Când celula decide să moară?

Retragerea semnalelor negative
Acțiunea semnalelor pozitive

Fazele apoptozei:
1. Inițiere sau declanșare (activarea caspazelor):
1.a. Calea intrinsecă
1.b. Calea

CAUZELE APOPTOZEI

Factorii comuni de inducție a apoptozei:
Sistarea acțiunii factorilor de

Caspazele – mediatorii apoptozei
Cysteine-dependent aspartate-directed proteases
Caspazele 1,2,8,9,10 – faza de

Mecanisme de activare a caspazelor

Clivarea proteolitică
e.g. pro-caspaza 3

Trimerizare

Apoptoza intrinsecă

Mediată prin
citocromul c care iese
din mitocondrii grație
creșterii permeabilității

Factorul trigger

Apoptoza intrinsecă

Activarea Apaf1
apoptosis activated
factor 1

Citocromul c

Apaf-1 + citocromul c
=

MAC - poarta de eliberare a citocromului c
mitochondrial apoptosis channels
Bcl2, Bcx

Apoptoza extrinsecă

Mediată prin receptorii
Death de pe membrană
(familia receptorilor
TNF-alpha)
TNF-R și

Ligand-induced cell death

“The death receptors”

Ligand-induced trimerization

FasL
Trail
TNF

Death receptorul din familia TNF-alpha este un receptor trans-membranar bogat la

Apoptoza extrinsecă

Inactivarea caspazei 8

FLIP

Reducerea sau sistarea
APOPTOZEI intrinseci
Inhibiția apoptozei
extrinseci

Apoptoză: Patogenie generală

Ligand

Fragmentarea ADN
Liza ADN

“Calea extrinsecă”

“Calea intrinsecă”

Alterarea
mitocondrială

Granzyme B

Caspaza 1

NK (natural killer)

Celulă infectată
Celulă bătrână
Expresează glicanul-N
ca receptor CD337

Limfocitul T-citotoxic
CD8

Intrarea granzimelor
A și

Cortizolul induce apoptoza (e.g. limfocitelor) prin declanșarea ambelor căi

Impactul fatal inflamator/infecțios asupra celulei
poate fi mediat prin apoptoză, denumită

Apoptoza este o „moarte curată”.
Corpii apoptotici sunt fagocitați de către macrofage

Fosfasfotidilserina este expresată de celulele infectate cu virus, de celulele tumorale,

Flopaza – o enzimă membranară, care asigură expresia fosfatidilserinei prin transportul

Scramblasa
– o enzimă.
Asigură
transportul
bidirecțional al fosfatidilserinei
fără uz

Fosfasfotidilserina este factorul triger al morții eritrocitului, celulei anucleate — ERIPTOZA.

Actorii principali ai
APOPTOZEI

CaspaCaspazele
Proteinele adaptor (p53)
TNF & TNFR CD95
Bak și

P53 și Apoptoza: dualitate eligibilă

●p53 arestează creșterea celulară între
fazele

PATOGENIA APOPTOZEI:

Condiţie necesară pentru evoluția şi finalizarea apoptozei –

PATOGENIA APOPTOZEI:

Continuum:
Apoptoză – Necroză
Incompetența caspazelor și penurie de ATP

Anomaliile apoptozei:

Refracteritatea programului apoptogen
la stimulii apoptogeni pozitivi
→ lipsa

Anomaliile apoptozei:

Accelerarea sau declanşarea nesancţionată a apoptozei
→ celulelor viabile şi

NECROZA CELULARĂ
NECROZA – moartea celulei, a unei părţi sau a întregului

PATOGENIA NECROZEI:

Spre deosebire de apoptoză în necroză ținta este

perioada necrobiozei (agonia celulară)
stresul oxidativ;
dishomeostazii electrolitice intracelulare (Na+, Ca2+,

3. moartea celulei -
sistarea activităţilor vitale a celulei;
procesul crucial

4. Perioada post-mortem
dezintegrarea citoplasmei: intumescenţa, plasmorexia, plasmoliza;
dezintegrarea organitelor

DISTINCȚII OPORTUNE:
APOPOTOZA NU DECLANȘEAZĂ
INFLAMAȚIE.
NECROZA INDUCE UN RĂPUNS
INFLAMATOR MARCAT ȘI

NECROZA și INFLAMAȚIA
În cadrul necrozei ADN-ul mitocondrial nimerește în spațiul extrtacelular.

Necroză vs. Apoptoză

Condensare celulară
Membranele rămân intacte până la sfârșit
ATP >10-15%
Celula este

CONSECINŢELE NECROZEI:

consecinţe locale: pierderea funcţiei structurilor necrotizate; inflamaţia locală; regenerarea completă

DEOSEBIREA NECROZEI DE APOPTOZĂ

Apoptoza - proces fiziologic homeostatic
proces programat

PROCESE ADAPTIVE LA ACȚIUNI STRESOGENE
Reprezintă modificări reversibile ale formei, dimensiunii,

PATERN FIZIOLOGIC:
→ creșterea uterului și glandei mamare în gestație și

HIPERTROFIA
Creșterea dimensiunii celulei fără modificarea numărului populației (hipertrofia miocardului, musculaturii

HIPERTROFIA
Fiziologică:
hipertofia miocardului și m/scheletice în activitate
fizică dozată și repetată.
Patologică:

HIPERPLAZIA
Creșterea numărului de celule → creșterea dimensiunii
organului ca rezultat al activării

HIPERPLAZIA
FIZIOLOGICĂ:
Proliferarea epiteliului glandular mamar în pubertate, gestație și lactație.
2. Proliferarea organuluiu

HIPERPLAZIA
PATOLOGICĂ:
Hiperplazia mucoasei și epiteliului sub acțiunea
factorilor de creștere eliberați de virusuri

HIPERPLAZIA ȘI HIPERTOFIA
Pot evolua momentan în același organ:
Hipertrofia și proliferarea

METAPLAZIA
PROCES REVERSIBIL, în cadrul căruia o celulă matură (din țesut epitelial

METAPLAZIE
Substituția la fumători a țesutului epitelial columnal ciliar din

METAPLAZIE

Sunt și puncte slabe:
Este redusă lubrifierea bronhilor din cauza secreției

METAPLAZIE

Înlocuirea epiteliului scuamos din 1/3 de jos a esofagului cu

METAPLAZIE

Apariția în colul uterin a țesutului scuamos (pavimentos)
în locul țesutului cilindric

Atrofia –
reducerea în dimensiuni a celulei,
țesutului sau organului în

Atrofia fiziologică:
se solicită o depreciere a unităților structurale la:
Involuția de vârstă

Atrofia fiziopatologică:
micșorarea substratului plastic la acțiune diferitor
factori de ultraj asupra viabilității

Patogenia atrofiei se bazează pe 2 mecanisme de bază:
Activarea enzimelor lizozomului