Лечение подагры

кристаллов моноурата натрия (МУН) у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами

В.Г. Барскова, Ф.М. Кудаева. Consilium medicum 2005

врачам общей практики, семейным врачам и участковым терапевтам.

тест — анализ синовиальной жидкости с посевом

Роберт А. Хокинс

местной температуры
ограничение движений
Красный горячий сустав, особенно моноартрит – показание к срочной аспирации из полости сустава

анализ синовиальной жидкости - рентгенография - МРТ - артроскопия с биопсией синовиальной оболочки и посевом

Роберт А. Хокинс

частая причина артрита у мужчин старше 40 лет
М:Ж= 2-7:1

факторы риска
Ожирение
Наследственность
Избыток пуринов в пище
Голодание

2015, pp 2557–2568

2015, pp 2557–2568

Для определенного диагноза подагры необходимо набрать 8 и более баллов

депонированием кристаллов моноурата натрия

Bursill D, Taylor WJ, Terkeltaub R, et al. Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [2019;0:1–8]. doi:10.1136/ annrheumdis-2019-215933

Ann Rheum Dis Epub ahead of print: [2019;0:1–8]. doi:10.1136/ annrheumdis-2019-215933

– никотиновая кислота, аторвастатин
T – тиазиды
L – лазикс и другие петлевые диуретики
E – этамбутол
A – аспирин (малые дозы), клопидогрель
P – пиразинамид

Robert W. Janson, 1999

(6 мг/дл)1,2

Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1431-1446.
Desideri G, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:1295-1306.

инфильтратом из воспалительных клеток.
Локализация:
- подкожные (чаще на пальцах стоп и кистей, коленных суставов, на локтях и ушных раковинах) - в почках, сердце, суставах, в структурах позвоночника - в слизистой оболочке желудка

3. Нет околосуставного остеопороза
4. Обширная костная пролиферация

J Clin Imaging Sci. 2012; 2: 39.
Published online 2012 Jul 28. doi:  10.4103/2156-7514.99151

1

2

4

online 2012 Jul 28. doi:  10.4103/2156-7514.99151

1. тофус
2. Гиперэхогенные депозиты кристаллов
3. Утолщенный синовий
4. Акустические тени кристаллов

1

2

2

3

2

2

4

4

Тыльная поверхность плюсны

инфильтратом из воспалительных клеток.
Локализация:
- подкожные (чаще на пальцах стоп и кистей, коленных суставов, на локтях и ушных раковинах) - в почках, сердце, суставах, в структурах позвоночника - в слизистой оболочке желудка

подагра
Уратный криз

почечная колика раньше артрита
Уратные камни при гиперурикемии встречаются в раз 10 чаще, чем в популяции
МКБ – независимое показание к урат-снижающецй терапии

кислоты (МК) в крови

Trieste L, et al. Clin Exp Rheumatol 2012;30(Suppl.73):S145-S148.

с уровнем МК в крови

Trieste L, et al. Clin Exp Rheumatol 2012;30(Suppl.73):S145-S148.

Средние затраты (доллары США)

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

Pacher P, et al. Pharmacol Rev 2006;58 (1):87-114; Richette P, et al. Nat Rev Rheumatol 2014;10:654-661.

Ксантин дегидрогеназа

Ксантин дегидрогеназа

O2

O2.

O2

O2.

НАДФ

НАД+

НАД+

НАДФ

при 37° C

Ураты

O

O

HN

O

N

N

N

H

O

O

HN

O

N

N

N

H

O

O

HN

O

N

N

N

H

Почки удаляют мочевую кислоту из крови для осуществления выведения из организма

Ураты сыворотки крови

Terkeltaub R. Nat Rev Rheumatol 2010;6:30-38.

быть следствием нарушения функции почек

Ураты

O

O

HN

O

N

N

N

H

O

O

HN

O

N

N

N

H

Ураты сыворотки крови

6,8 мг/дл
(0,4 ммоль/л) -
порог растворимости
при 37° C

Terkeltaub R. Nat Rev Rheumatol 2010;6:30-38.

сыворотки крови

6,8 мг/дл
(0,4 ммоль/л) -
порог растворимости
при 37° C

Terkeltaub R. Nat Rev Rheumatol 2010;6:30-38.

кислоты в почках

Адаптировано из: Koopman, ed. In: Arthritis and allied conditions. 14th ed. Lippincott, Williams and Wilkins 2001:2291.

Мочевая кислота

Экскреция

КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ

98%-100%

СЕКРЕЦИЯ

40%-48%

РЕАБСОРБЦИЯ

РЕАБСОРБЦИЯ

Почечный клубочек

Прокси-мальный извитой каналец

8%-12%

100%

0%-2%

50%

S1

S2

S3

al. Dtsch Arztebl Int 2009;106(34-35):549-55.

al. Rheumatology (Oxford) 2013;52:599-608.

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

лечению подагры

P Richette, M Doherty, E Pascual, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2016

раньше
Необходимо обучать пациентов распознавать обострение заболевания и самостоятельно принимать препараты
Выбор терапии должен быть основан на предыдущем положительном опыте, на наличии противопоказаний, числе и типе пораженных суставов, времени от начала острого приступа заболевания

часов): - нагрузочная доза 1 мг - через час 0.5 мг в первый день и/или
НПВП (в комбинации с ингибитором протонной помпы, если необходимо) или
ГКС внутрь (30-35 мг\день эквивалентных преднизолону в течение 3-5 дней) или
внутрисуставная аспирация с инъекцией бетаметазона

первых недель и месяцев после начала приёма уратснижающих препаратов

1

2

После фагоцитоза кристаллов разрушается меньше лейкоцитов
pH не меняется и разрывается порочный круг.
Томозится направленная миграция лейкоцитов к пораженному суставу
общий иммунный ответ не ослабевает.

КОЛХИЦИН ПРИ ПОДАГРЕ

1 “Prolonged reduction in polymorphonuclear adhesion following oral colchicine”. Fordham. Annals of the Rheumatic Diseases, 1981, 40, 605-608

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

не только для перемещения клеток, но и для перемещения внутриклеточных структур и компонентов внутри клетки
Для реализации внутриклеточных механизмов воспаления при подагре требуется участие микротрубочек

Dalbeth et al Clinical Therapeutics / Volume 36, N. 10, 2014, 1465-79; Алекберова З.С. , Барскова В.Г. Колхицин в ревматологии — вчера и сегодня. Будет ли завтра / Современная ревматология. № 2,. 2010 ,25-29.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ КОЛХИЦИНА

Противовоспалительный эффект колхицина обусловлен:
блокирование внутриклеточных процессов
дезинтеграцией микротубул нейтрофилов и ингибированием их миграции

Биологические эффекты колхицина дозозависимы (разные эффекты реализуются при разной концентрации колхицина)

(EULAR) 2016

М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. ISBN 978-5-9704-4261-6.

НПВП и колхицин, а также ГК могут быть эффективными в терапии острого приступа артрита и являются «первой линией» терапии
Выбор конкретного препарата должен определяться исходя из наличия и отсутствия противопоказаний, с учетом лекарственных взаимодействий
Лечение НПВП и колхицином желательно начинать как можно раньше от начала приступа
Каждый пациент должен быт обучен самостоятельному применению указанных препаратов при развитии первых признаков острого приступа артрита

РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, 2017

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПРИСТУПА ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА

* в России колхицин зарегистрирован как препарат Колхикум-Дисперт®

Глава 13. Подагра.

рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. ISBN 978-5-9704-4261-6.

РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, 2017

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПРИСТУПА ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА

Высокие дозы колхицина* почти всегда вызывают НЛР, низкие дозы (1,5 мг в первый день – 1 мг и через час ещё 0,5 мг и 1 мг со следующего дня) могут быть достаточными у большинства пациентов.

1 день

2 день и до купирования приступа

Через 1 час

Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. ISBN 978-5-9704-4261-6.
2. Keenan RT et al , Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout. Am J Med. 2011 Feb;124(2):155-63.
3. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):443-52.

НАЛИЧИЕ/ОТСУТСТВИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ + ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 1

(СКФ < 35 мл/мин)
Колхицин также противопоказан больным, получающим ингибиторы Р-гликопротеина и ингибиторы CYP3A4 (циклоспорин, кларитромицин)

лечение как можно раньше от начала приступа

1. Richette P, et al. Ann Pheum Dis; 2016;0:1-14
2. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. ISBN 978-5-9704-4261-6.

Через 1 час

Каждый пациент должен быть обучен самостоятельному применению указанных препаратов при развитии первых признаков острого приступа артрита

колхицин доступен в дозировке 0,5 мг. Согласно Рекомендациям EULAR 2016 возможно использовать дозировку 0,5 мг (Richette P, 2016)

Лечение низкими дозами эффективно!

Terkeltaub, High Versus Low Dosing of Oral Colchicine for Early Acute Gout Flare, Arthritis & Rheumatism, Vol. 62, No. 4, April 2010, pp 1060-1068

КОЛХИЦИН ПРИ ПОДАГРЕ

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВЫСОКИХ И НИЗКИХ ДОЗ

высокой дозой) и даже сравнимо с таковым плацебо!

Terkeltaub, High Versus Low Dosing of Oral Colchicine for Early Acute Gout Flare, Arthritis & Rheumatism, Vol. 62, No. 4, April 2010, pp 1060-1068

*

*

*

* Статистически значимо vs плацебо

КОЛХИЦИН ПРИ ПОДАГРЕ

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВЫСОКИХ И НИЗКИХ ДОЗ

В Европе и России колхицин доступен в дозировке 0,5 мг.
Согласно Рекомендациям EULAR 2016 возможно использовать дозировку 0,5 мг (Richette P, 2016)

внутрь - внутрисуставно - в/в минипульс (250 мг метилпреднизолона)
блокаторы ИЛ-1 (канакинумаб 150 мг п/к)

Справочник поликлинического врача. 2013; 01

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

препарата Нейродикловит

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

параметры, что делает действие препарата предсказуемым

При снижении клиренса креатинина менее 10 мл/мин увеличивается время выведения метаболитов, однако значимого повышения их уровня в крови не наблюдается

Изменений фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечаются

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры не изменяются

Данилов А.Б. Место диклофенака в лечении острой боли // РМЖ. 2011. №10
Инструкция по применению лекарственного препарата Нейродикловит

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

кофермент многих ферментных реакций. Играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах

Пиридоксин
В фосфолированной форме - кофермент в метаболизме аминокислот, важнейших ферментов нервных тканей.
Участвует в биосинтезе нейромедиаторов: допамин, серотонин, норадреналин, гистамин и ГАМК

Цианокобаламин
участвует в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе.

В1

В6

В12

Инструкция по применению лекарственного препарата Нейродикловит

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

от 29.11.2011

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

Совет. 2016;(8):44-49.
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Нейродикловит

НЕЙРОДИКЛОВИТ. ОСОБЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТЫ

ВИТАМИНЫ ГРУППЫ B ПОТЕНЦИРУЮТ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИКЛОФЕНАКА

СНИЖАЕТ НОЦИЦЕПТИВНУЮ БОЛЬ
Действие на очаг воспаления
Действие на окружающие ткани, вовлеченные в воспаление

СНИЖАЕТ НЕЙРОПАТИЧЕСКУЮ БОЛЬ
Улучшение синаптической передачи
Регуляция «болевой» активности нерва
Участие в синтезе миелиновой оболочки

Баринов А.Н., Махинов К.А., Сергиенко Д.А. Острая боль в спине. Медицинский Совет. 2016;(8):44-49.
Инструкция по применению лекарственного препарата Нейродикловит

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

травм, оперативных и стоматологических вмешательств;
– при гинекологических заболеваниях - первичная альгодисменорея, аднексит;
– при воспалительных заболеваниях ЛОР-сферы - фарингит, тонзиллит, отит
Воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (хронический полиартрит, ОСТЕОАРТРОЗ, спондилартроз)
Невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, люмбоишалгия)
Острый подагрический артрит

Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения НЕЙРОДИКЛОВИТ

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

заболевания

Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения НЕЙРОДИКЛОВИТ

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе);
нарушения кроветворения;
нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
воспалительные заболевания кишечника;
тяжелая печеночная недостаточность;
активное заболевание печени;
почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
прогрессирующее заболевание почек;
тяжелая сердечная недостаточность;
период после проведения аортокоронарного шунтирования;
подтвержденная гиперкалиемия;
беременность;
период лактации (грудное вскармливание);
детский возраст;
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
повышенная чувствительность к другим НПВС или витаминам

Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения НЕЙРОДИКЛОВИТ

RUS-NEU-NDC-NDC-03-2019-1541

мг/день (уменьшение дозы необходимо больным со снижением функции почек)
Альтернатива колхицину - НПВП в низкой дозе

обострениями заболевания ≥2 в год, имеющими тофусы, уратную артропатию и/или МКБ
Начинать лечение рекомендовано сразу после установления диагноза подагры больным младше 40 лет или имеющим концентрацию мочевой кислоты>8 мг/дл (480 ммоль/л) и/или имеющим сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, гипертония, ИБС, ХСН)

мг/дл (360 ммоль/л)
у пациентов с тофусами, частыми обострениями, хронической артропатией необходимо стремиться к сывороточной концентрации <5 мг/дл (300 ммоль/л)

от острых приступов

Edwards NL. Rheumatol 2009; 48:ii15-ii19.

7,1%

5,3%

4,5%

16,3%

18,2%

10,8%

уровень МК в сыворотке крови (мг/дл)*

% пациентов с приступами

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

≥8

<8-7

<7-6

<6-5

<5-4

<4

Исследование FACT (1 год)
Все пациенты

*Средний уровень уратов после исходного определения на неделе 48-52.

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

больных с нормальной функцией почек аллопуринол рекомендован как препарат первой линии

Стартовая доза 100 мг в день, с дальнейшим повышением на 100 мг каждые 2-4 недели до 900 мг/сут
Если не удается достичь таргетного уровня мочевой кислоты, необходимо перейти с аллопуринола на фебуксостат или урокозурики (пробенецид или бензбромарон)
С этих препаратов можно начинать терапию, если отмечается непереносимость аллопуринола

чем аллопуринол

Селективность

Химическая структура

Экскреция

Адаптировано из Yu KH. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2007;1:69-75. *EU SmPC Adenuric®: revised 04/2015.

Фебуксостат

Аллопуринол

Селективный ингибитор
ксантиноксидазы

Неселективный ингибитор ксантиноксидазы

Непуриновое соединение

Производное пуринов

Ингибирует окисленные и восстановленные формы ксантиноксидазы

Ингибирует только восстановленные формы ксантиноксидазы

Почками

Спектр ингибирования

Печенью и почками*

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

КО и КДГ для подавления образования активных форм кислорода и воспаления, которому способствует оксидативный стресс.

Richette P, et al. Nat Rev Rheumatol 2014;10:654-661. Yu KH. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2007;1:69-75. Saban-Ruiz J, et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2013;12:94-99.
Malik UZ, et al. Free Radic Biol Med 2011;51:179-184.

Гипоксантин

Ксантин

Ураты

__

Фебуксостат

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

Ксантин

Гипоксантин

Ураты

Ксантиноксидаза

Ксантиноксидаза

Фебуксостат

Ксантин дегидрогеназа

Ксантин дегидрогеназа

НАДФ

НАД+

НАД+

НАДФ

Agents Med Chem 2013;12(1):94-9.

Фебуксостат
более мощный по сравнению с аллопуринолом
ингибирует окисленные и восстановленные формы фермента ксантиноксидазы
не приводит к образованию активных форм кислорода (ROS) и поэтому уменьшает воспаление, которому способствует оксидативный стресс
в терапевтических концентрациях не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов и пиримидинов.

АДЕНУРИК® является торговой маркой Тейджин Лимитед, Токио, Япония.

контролем клиренса креатинина
10. У пациентов с тяжелым микрокристаллическим артритом, сопровождающимся развитием тофусов и низким качеством жизни, при невозможности достижения требуемого уровня мочевой кислоты, показано назначение пеглотиказы

или тиазидными диуретиками

при возможности нужно произвести смену мочегонного
У больных подагрой, страдающих гипертонией, следует назначать лозартан или блокаторы кальциевых каналов, у больных с гиперлипидемией – статины или фенофибрат
Метформин снижает частоту и длительность обострений подагры*

*Барскова В.Г, 2004 - 2007

на начальных этапах проведения уратснижающей терапии, которое зависит от скорости снижения концентрации МК в сыворотке

1. Latourte at al Rheumatology 2014;53:19201926
2. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP et al.. J Rheumatol 2004;31:242932.

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К УРАТСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ —

УСПЕХ ЛЕЧЕНИЯ

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ОСТРЫХ ПРИСТУПОВ ПОДАГРЫ
у 46,1-56,1% пациентов в течении 16 недель от начала терапии аллопуринолом в дозе 300 мг развивался как минимум один приступ подагры1
В другом исследовании в течение 6 месяцев у 77% развился острый приступ подагры на фоне титрации дозы аллопуринола2

обострения артрита после назначения любых уратоснижающих препаратов
Для профилактики приступов артрита в течение первых месяцев можно использовать колхицин * (с постепенной эскалацией дозы 0,5/0,6 -1,0/1,2 мг/сут) и/или НПВП (с гастропротекцией при показании)

Глава 13. Подагра.

 Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с. ISBN 978-5-9704-4261-6.

* в России колхицин зарегистрирован как препарат Колхикум-Дисперт®

ПРИСТУПОВ ПОДАГРЫ

Профилактическое
применение колхицина значимо снижает
частоту приступов подагры
при лечении фебуксостатом5

В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВЫХ ШЕСТИ МЕСЯЦЕВ ТЕРАПИИ ФЛЕБУКСОСТАТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ПРОФИЛАКТИКИ

2018

с ИБС может снижать частоту возникновения большинства серьезных сердечно-сосудистых осложнений1,2

1. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, et al. Low-dose colchicine for secondary prevention
of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:404–10.
2. Deftereos S, Giannopoulos G, Raisakis K, et al. Colchicine treatment for the prevention of bare-metal stent restenosis in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 2013;61:1679–85.

* Острый коронарный синдром, внебольничная остановка сердца, некардиоэмболический ишемический инсульт

Отсутствие ССС* 1

вероятность

Время, дни

HR 0.33
95% CI (0.18,0.59)
P<0.001