Наследственные пигментные гепатозы. Синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона,-Ротора

Июль 30, 2022

Главная
Медицина
Наследственные пигментные гепатозы. Синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона,-Ротора

Содержание

2. Наследственные пигментные гепатозы Наследственные пигментные гепатозы – группа заболеваний с доброкачественным течением, связанных с нарушением внутрипеченочного
3. определение Е80.4. Синдром Жильбера.(Аутосомно-доминантный тип наследования) Синдром Жильбера - пигментный гепатоз (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия,
4. Этиология и патогенез Синдром обусловлен мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ). В патогенезе
5. Обмен билирубина складывается из транспорта его в плазме крови, захвата печенью, конъюгации, билиарной экскреции (рис. 6-1).
6. цитов, захват его внутрипеченочным протеином. Конъюгацию билирубина с образованием моно- и диглюкуронидов (конъюгированного билирубина) обеспечивает УДФГТ.
7. Рис. 6-1. Обмен и конъюгирование билирубина
8. жалобы Больные часто могут жаловаться на тяжесть, постоянные тупые боли в правом подреберье, тошноту, рвоту, отсутствие
9. Клиническая картина Заболевание протекает триадой симптомов: перемежающаяся желтуха – гипербилирубиномия обусловлена преимущественно повышением уровня неконъюгированного билирубина;
10. Лабораторная диагностика Диагностика заболевания подразумевает проведение тестов. Тест на содержание билирубина в сыворотке крови, которое повышается
11. Инструментальная диагностика Молекулярная диагностика включает анализ ДНК гена УДФГТ. С помощью УЗИ органов брюшной полости определяют
12. Синдром Жильбера: а - пациентка - участница конкурса красоты; б - УЗИ: изменения отсутствуют; в -
13. определение E80.5. Синдром Криглера-Найяра. Синдром Криглера Найяра - врожденная неконъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным (I типом синдрома
14. Этиология и патогенез Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием
15. Клиническая картина Характерны симптомы желтухи (желтушность склер и кожного покрова) и неврологические нарушения (билирубиновая энцефалопатия). I
16. II тип занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера- Найяра I типа и
17. Диагностика При I типе синдрома Криглера-Найяра основной биохимический показатель - уровень билирубина в крови выше 200
18. Дифференциальная диагностика различных типов желтухи и синдрома Криглера-Найяра I и II типа
19. определение Синдром Дабина-Джонсона - энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризуемый нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов
20. Этиология и патогенез Заболевание обусловлено наследственным дефектом с аутосомно-рецессивным типом наследования. Генетический дефект заключается в появлении
21. Жалобы Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, плохой аппетит, боль в правом подреберье. Выраженность желтухи может варьировать,
22. Диагностика При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого билирубина, в связи с этим имеется и
23. Патоморфология Синдром Дабина-Джонсона: а - макропрепарат: «шоколадная печень»; б - скопление желчи и темного пигмента (окраска
24. определение E80.6. Синдром Ротора. Синдром Ротора - наследственный пигментный гепатоз с аутосомно-рецессивным типом наследования, напоминающий синдром
25. Этиология и патогенез В основе заболевания лежит генетический дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез связан не
26. клиника Заболевание манифестирует в детском возрасте и проявляется эпизодами нерезко выраженной желтухи. В некоторых случаях наблюдаются
27. Дифференциальная диагностика
29. Скачать презентацию

Слайд 2

Наследственные пигментные гепатозы
Наследственные пигментные гепатозы – группа заболеваний с доброкачественным течением,

связанных с нарушением внутрипеченочного обмена билирубина. Гепатозы протекают без выраженных изменений структуры и функций печени, но характеризуются наличием постоянной или периодически возникающей желтухи. Наследственные гепатозы представлены синдромами Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора.

Слайд 3

определение
Е80.4. Синдром Жильбера.(Аутосомно-доминантный тип наследования)
Синдром Жильбера - пигментный гепатоз (простая семейная

холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуемый умеренным интермиттирующим повышением содержания несвязанного (непрямого) билирубина в крови, желтухой,накоплением в гепатоцитах пигмента липофусцина.Впервые синдром описали французские врачи A.N. Gilbert и P. Lereboullet в 1901 г.
Это самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 2-5% населения. Среди европеоидов распространенность синдрома составляет 2-5%, среди монголоидов - 3%, среди негроидов - 36%. Болезнь проявляется в подростковом возрасте и протекает практически в течение всей жизни. Встречается чаще у лиц мужского пола.

Слайд 4

Этиология и патогенез
Синдром обусловлен мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ).

В патогенезе синдрома лежат следующие звенья:
• нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцитов;
• нарушение транспорта билирубина с помощью глутатион-8-трансферазы, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов;
• неполноценность фермента микросом УДФГТ, с помощью которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами.
При синдроме Жильбера активность УДФГТ снижается лишь на 10-30% по сравнению с нормой, основное значение придается нарушению захвата билирубина гепатоцитами, которое связывают с аномалией проницаемости мембран и дефектом белка внутриклеточного транспорта.

Слайд 5

Обмен билирубина складывается из транспорта его в плазме крови, захвата печенью, конъюгации,

билиарной экскреции (рис. 6-1).
Ежедневно в организме человека продуцируется примерно 250-300 мг неконъюгированного билирубина: 70-80% этого количества - результат ежедневного распада гемоглобина эритроцитов; 20-30% образуется из белков гема в костном мозге или в печени. За сутки у здорового человека распадается около 1% циркулирующих эритроцитов.
Билирубин, который образовался в клетках ретикулоэндотелия, является токсическим соединением. Он называется неконъюгированным, непрямым, или свободным, несвязанным билирубином (из-за специфики реакции при его определении), является водонерастворимым. Именно поэтому в плазме крови он присутствует в форме соединения с альбумином. Альбумин-билирубиновый комплекс препятствует поступлению билирубина через гломерулярную мембрану в мочу.
С током крови непрямой билирубин поступает в печень, где эта форма билирубина превращается в менее токсичную форму - прямой (связанный, конъюгированный) билирубин. Обе фракции составляют общий билирубин.
В печени происходят отделение неконъюгированного билирубина от альбумина на уровне микроворсинок гепато-

Слайд 6

цитов, захват его внутрипеченочным протеином. Конъюгацию билирубина с образованием моно- и

диглюкуронидов (конъюгированного билирубина) обеспечивает УДФГТ.
Выделение билирубина в желчь является конечным этапом обмена пигмента и происходит через цитоплазматические мембраны гепатоцитов.
В желчи конъюгированный билирубин образует макромолекулярный комплекс с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. Далее с желчью он поступает в ДПК и тонкую кишку, где трансформируется в уробилиноген, часть которого всасывается через кишечную стенку, попадает в портальную вену и с током крови переносится в печень (кишечно-печеночная циркуляция), где полностью разрушается.
Основное количество уробилиногена из тонкой кишки поступает в толстую кишку, где под действием бактерий превращается в стеркобилиноген и выделяется с калом. Количество фекального стеркобилиногена и стеркобилина варьирует от 47 до 276 мг/сут в зависимости от массы тела и пола.
Менее 2% билирубина выводится с мочой в виде уробилина.

Слайд 7

Рис. 6-1. Обмен и конъюгирование билирубина

Слайд 8

жалобы
Больные часто могут жаловаться на тяжесть, постоянные тупые боли в правом

подреберье, тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, отрыжку, чередование запоров и поносов,метеоризм.В связи с увеличением концентрации в крови свободного билирубина могут появляться симптомы поражения центральной нервной системы, сопровождающиеся повышенной утомляемостью, раздражительностью, головной болью, реже – нарушением сна. Возникновение желтухи может сопровождаться неприятными ощущениями в области печени и слабостью.

Слайд 9

Клиническая картина
Заболевание протекает триадой симптомов:
перемежающаяся желтуха – гипербилирубиномия обусловлена преимущественно повышением

уровня неконъюгированного билирубина;
астеноневротические симптомы;
абдоминальные боли и диспепсические нарушения.
Легкая желтушность, включая иктеричность склер, - главный симптом заболевания. В отдельных случаях происходит окрашивание кожного покрова и особенно стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин. Желтушность и гипербилирубинемия носят перемежающийся характер, поэтому эти симптомы редко бывают постоянными. Усилению симптомов способствуют различные операции, простудные заболевания, неправильная диета, голодание, употребление алкогольных напитков и некоторые виды лекарственных препаратов. Общий билирубин при синдроме Жильбера колеблется на уровне от 21 до 51 мкмоль/л и периодически повышается до 85-140 мкмоль/л.

Слайд 10

Лабораторная диагностика
Диагностика заболевания подразумевает проведение тестов.
Тест на содержание билирубина в сыворотке

крови, которое повышается на фоне голодания. Больной на протяжении 2 сут получает питание, энергетическая ценность которого не превышает 400 ккал/сут. Проводят определение уровня билирубина в сыворотке крови натощак и через 48 ч. Проба является положительной, если его подъем составляет 50-100%.
Проба с фенобарбиталом - уровень билирубина снижается на фоне приема фенобарбитала за счет индуцирования конъюгируемых ферментов печени.
Проба с никотиновой кислотой - внутривенное введение препарата вызывает повышение уровня билирубина за счет уменьшения осмотической резистентности эритроцитов.
Общий анализ крови. Возможно повышение гемоглобина более 160 г/л, увеличение содержания ретикулоцитов.
Результат анализа кала на стеркобилин обычно отрицательный.
Биохимический анализ крови. Повышение уровня общего билирубина( 21 до 51) за счет свободной (непрямой) фракции Печеночные пробы, в частности уровни ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ и др., как правило, в пределах нормы или незначительно повышены. Могут наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия; протромбиновое время - в пределах нормы. Маркеры вирусов гепатитов В, С, D отсутствуют.

Слайд 11

Инструментальная диагностика
Молекулярная диагностика включает анализ ДНК гена УДФГТ.
С помощью УЗИ органов

брюшной полости определяют размеры и состояние паренхимы печени ; размеры, форму, толщину стенок, возможные конкременты в желчном пузыре и желчных протоках.
В биоптатах печени больных синдромом Жильбера выявляется нормальная морфологическая картина при значительном накоплении в гепатоцитах липофусцина.

Слайд 12

Синдром Жильбера: а - пациентка - участница конкурса красоты; б -

УЗИ: изменения отсутствуют; в - макропрепарат печени с накоплением липофусцина

Слайд 13

определение
E80.5. Синдром Криглера-Найяра.
Синдром Криглера Найяра - врожденная неконъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным

(I типом синдрома Криглера-Найяра) и аутосомно-рецессивным (II типом синдрома Криглера-Найяра) типами наследования, характеризуемая желтухой и тяжелым поражением нервной системы.
Синдром описали американские педиатры J.F. Crigler и V.A. Najjar в 1952 г. Синдром Криглера-Найяра I типа наблюдается у представителей различных этнических групп, чаще у населения Азиатского региона. Заболеваемость составляет
1 случай на 1 млн новорожденных. С равной частотой встречается у мальчиков и девочек.

Слайд 14

Этиология и патогенез
Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с

глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента УДФГТ, переводящей свободный билирубин в связанный.
I тип характеризуется полным отсутствием активности УДФГТ. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента УДФГТ, который разрушается, в связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит, и свободный (непрямой, неконъюгированный) билирубин накапливается в организме, в том числе в ядрах серого вещества головного мозга, обусловливая тяжелое клиническое течение заболевания.
II тип - синдром Ариаса - активность фермента составляет менее 20% нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в той же кодирующей последовательности гена, но больные часто являются гетерозиготами. Гипербилирубинемия высокая, но лечение возможно.

Слайд 15

Клиническая картина
Характерны симптомы желтухи (желтушность склер и кожного покрова) и неврологические

нарушения (билирубиновая энцефалопатия).
I тип характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестирует в первые часы жизни. При отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи.
В первой фазе билирубиновой энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким, с длительными периодами остановки. Могут отмечаться монотонный крик, срыгивания, рвота, блуждающий взгляд, цианоз.
Вторая фаза ядерной желтухи продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечаются выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.
Третья фаза билирубиновой энцефалопатии - период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.
В четвертой фазе (на 3-5-м месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители, не следит за игрушкой.
Смерть пациентов при синдроме Криглера-Найяра I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.

Слайд 16

II тип занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-
Найяра I

типа и синдромом Жильбера. Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, - от нескольких месяцев до первых лет жизни.
У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с I типом, но менее тяжелые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса, у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия.

Слайд 17

Диагностика
При I типе синдрома Криглера-Найяра основной биохимический показатель - уровень билирубина в крови

выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. На электроэнцефалограмме регистрируются медленная активность в задних долях и пароксизмальная активность.
При II типе уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л, желчь пигментирована и содержит билирубин-глюкуронид.
ДНК-диагностика основана на поиске мутаций во всех экзонах гена UGTIAI,анализе промоторной области, а также косвенной ДНК-диагностики с использованием 3 полиморфных ДНК-маркеров, лежащих в районе локализации гена. Проба с фенобарбиталом позволяет определить фракции билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Слайд 18

Дифференциальная диагностика различных типов желтухи и синдрома Криглера-Найяра I и II

типа

Слайд 19

определение
Синдром Дабина-Джонсона - энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризуемый нарушением экскреции

связанного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, что приводит к накоплению билирубина. Синдром описали американские врачи I.N. Dubin и F. Johnson в 1954 г.
Синдром Дабина-Джонсона распространен среди иранских евреев с частотой 1:1300 в ассоциации с недостаточностью VII фактора свертывания крови (60% случаев), приводящей к снижению активности протромбина. В 70% случаев синдром Дабина-Джонсона проявляется в молодом возрасте, преимущественно у лиц мужского пола.

Слайд 20

Этиология и патогенез
Заболевание обусловлено наследственным дефектом с аутосомно-рецессивным типом наследования. Генетический

дефект заключается в появлении мутации в гене, кодирующим белок, который является АТФ-зависимой транспортной системой канальцев гепатоцитов. В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается. Характерны следующие признаки:
• умеренное повышение в крови прямого (связанного) билирубина вследствие нарушения механизмов его транспорта из гепатоцитов в желчь;
• повышенное выделение с мочой желчных пигментов, билирубина;
• отложение в гепатоцитах темно-коричневого или бурооранжевого пигмента, который выявляется при окрашивании на липофусцин (устанавливают при пункционной биопсии печени).

Слайд 21

Жалобы
Пациенты жалуются на повышенную утомляемость, плохой аппетит, боль в правом подреберье.

Выраженность желтухи может варьировать, усиливаясь на фоне стрессов, инфекционных заболеваний, при приеме оральных контрацептивов и беременности. Во время ремиссии желтуха почти полностью исчезает.
Клинические симптомы
Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

Слайд 22

Диагностика
При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого билирубина, в связи

с этим имеется и билирубинурия(моча приобретает темный оттенок)
Для подтверждения диагноза проводят пробу с фенобарбиталом - снижение уровня билирубина на фоне приема фенобарбитала. Возможно умеренное повышение ферментов крови (АСТ, АЛТ, γ-глютамилтранспептидазы, ЩФ).
Обязательные инструментальные исследования:
• УЗИ органов брюшной полости (умеренное увеличение печени; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков не изменены; конкременты отсутствуют; нередко увеличение размеров селезенки);
• пероральная или внутривенная холецистография (запаздывание или полное отсутствие контрастирования желчного пузыря и желчных протоков);
• пункционная биопсия печени (обнаружение в гепатоцитах печени характерного пигмента);
• диагностическая лапароскопия (характерное черное окрашивание печени)

Слайд 23

Патоморфология Синдром Дабина-Джонсона: а - макропрепарат: «шоколадная печень»; б - скопление желчи

и темного пигмента (окраска гематоксилин-эозином; χ 400)

Слайд 24

определение
E80.6. Синдром Ротора.
Синдром Ротора - наследственный пигментный гепатоз с аутосомно-рецессивным типом

наследования, напоминающий синдром Дабина-Джонсона, однако дефект экскреции билирубина менее выражен. Описал филиппинский терапевт A.B. Rotorв 1948 г.
Синдром Ротора - очень редкое состояние, первичный биохимический дефект, в отличие от других функциональных гипербилирубинемий, не идентифицирован. Как правило, заболевание возникает в детском возрасте.

Слайд 25

Этиология и патогенез
В основе заболевания лежит генетический дефект, наследуемый по аутосомно-рецессивному

типу.
Патогенез связан не только с нарушением экскреции билирубина (как при синдроме Дабина-Джонсона), но и с нарушением его захвата синусоидальным полюсом гепатоцитов.
Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если доля прямой фракции билирубина составляет более 15% от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.
В биоптатах печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно по ходу желчных капилляров.

Слайд 26

клиника
Заболевание манифестирует в детском возрасте и проявляется эпизодами нерезко выраженной желтухи.

В некоторых случаях наблюдаются боли в животе, тошнота и рвота. Часто заболевание протекает бессимптомно.
Лабораторная диагностика
Наследственный синдром Ротора характеризуют следующие признаки:
• умеренное повышение в крови прямого (связанного) билирубина вследствие нарушения механизмов его транспорта из микросом гепатоцитов в желчь
(общий билирубин - 5 мг/дл или 85,5 мкмоль/л)
• неизмененная активность печеночных ферментов;
Анализ мочи. Диагноз синдрома Ротора может быть подтвержден после определения соотношения копропорфиринов I и III в моче.
При синдроме Ротора результаты бромсульфалеиновой пробы близки к норме.
• повышенное выделение с мочой желчных пигментов;
Инструментальные методы диагностики
УЗИ органов брюшной полости. Гепато- и спленомегалия не характерны.
Пероральная холецистография.Тень желчного пузыря визуализируется.
Биопсия печени.В биоптатах печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно по ходу желчных капилляров.

Слайд 27

Наследственные пигментные гепатозы. Синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона,-Ротора

Содержание

Наследственные пигментные гепатозыНаследственные пигментные гепатозы – группа заболеваний с доброкачественным течением,

определениеЕ80.4. Синдром Жильбера.(Аутосомно-доминантный тип наследования)Синдром Жильбера - пигментный гепатоз (простая семейная

Этиология и патогенезСиндром обусловлен мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ).

Обмен билирубина складывается из транспорта его в плазме крови, захвата печенью, конъюгации,

цитов, захват его внутрипеченочным протеином. Конъюгацию билирубина с образованием моно- и

Рис. 6-1. Обмен и конъюгирование билирубина

жалобыБольные часто могут жаловаться на тяжесть, постоянные тупые боли в правом

Клиническая картина Заболевание протекает триадой симптомов:перемежающаяся желтуха – гипербилирубиномия обусловлена преимущественно повышением

Лабораторная диагностикаДиагностика заболевания подразумевает проведение тестов.Тест на содержание билирубина в сыворотке

Инструментальная диагностикаМолекулярная диагностика включает анализ ДНК гена УДФГТ.С помощью УЗИ органов

Синдром Жильбера: а - пациентка - участница конкурса красоты; б -

определениеE80.5. Синдром Криглера-Найяра.Синдром Криглера Найяра - врожденная неконъюгированная гипербилирубинемия с аутосомно-доминантным

Этиология и патогенезГипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с

Клиническая картинаХарактерны симптомы желтухи (желтушность склер и кожного покрова) и неврологические

II тип занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-Найяра I

ДиагностикаПри I типе синдрома Криглера-Найяра основной биохимический показатель - уровень билирубина в крови