Современные подходы к прогнозированию развития межлекарственных взаимодействий

«Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам»
Уильям Ослер

NCHS, Health, United States, 2016, Figure 15. Data from the National

– это явление, когда одновременное применение двух или более препаратов дает

Фармацевтические
Фармакодинамические
Фармакокинетические

Виды межлекарственных взаимодействий

Кукес В.Г. 2003

Виды межлекарственных взаимодействий

Индифферентные комбинации
Рациональные комбинации
Нерациональные комбинации
Потенциально опасные комбинации

Фармацевтические взаимодействия

Фармацевтические взаимодействия (взаимодействие в одном шприце)

Физико-химические реакции
Тестируются во время разработки лекарственного

Витамин В12

Аскорбиновая
кислота

Разрушение ионами
кобальта
аскорбиновой
кислоты

+

Фармацевтические взаимодействия

Гепарин

Гентамицин

Образование осадка

+

Фармацевтические взаимодействия

Фармацевтические взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания

Образование хелатных соединений
Изменение рН желудочного содержимого
Влияние

Образование хелатных соединений

Препараты
железа

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Образование
не всасывающихся
хелатных соединений

+

Нарушение всасывания железа

Нарушение
всасывания антибиотика

Изменение рН желудочного содержимого

БАРБИТУРАТЫ

ИОНИЗИРОВАННЫЕ
БАРБИТУРАТЫ

Нарушение
всасывания

Снижение
снотворного и
противосудорожного действия

ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ

Ингибиторы
протонового
насоса

Блокаторы
Н2-гистаминовых
рецепторов

Изменение моторики ЖКТ

Слабительные ЛС
Эритромицин

Холинолитики
Наркотические
анальгетики
Нейролептики

Прокинетики
(метоклопрамид,
домпиридон)

Усиление моторики
кишечника

Угнетение моторики
кишечника

Ускорение
опорожнения
желудка

ЛС «не успевают»
всасываться

Усиление

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (1)

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (2)

Продукты, повышающие
секрецию соляной

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС
с пищей на уровне всасывания (3)

Продукты, богатые
кальцием

Тетрациелины
фторхинолоны

+

Образование
не

АВСВ1-белок (Гликопротеин-Р, MDR1) – эффлюксный белок-транспортер, подсемейства В.
Молекулярной массой 170 кДа
Состоит

Локализация АВСВ1-белка/гликопротеина-Р

P. Borst, A.H. Schinkel // J Clin Invest. 2013;123(10):4131–4133.

Резистентность опухолей к химиотерапии
Транспорт эндогенных веществ (стероидные, тиреоидные гормоны)
Участие в фармакокинетике

Дигоксин – субстрат гликопротеина-Р

Биодоступность при пероральном приеме – 60-80%
Связь с белками

Популяционное исследование, n=231257, старше 65 лет, Онтарио (Канада)
Период охвата популяции 7

Фармакокинетика дигоксина при приеме ингибитора Ppg

Greiner B. et al. // J.

Информация о гликопротеине-Р в инструкции препарата дигоксин

Исследования in vitro

Афобазол

С.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. –

Дизайн исследования

Одноцентровое, простое слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное, перекрестное, двухэтапное исследование функциональной активности

Критерии включения

Возраст 18-45 лет
Индекс массы тела от 18,5 до 30,0 кг/м2
Генотип

Критерии невключения

Гиперчувствительность к афобазолу и фексофенадину
Заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной, иммунной систем,

Расчет количества добровольцев

CVintra AUC0-24 – 11%, а Сmax – 12,75%

.

Дизайн исследования

Результаты

Учитывали влияние таких факторов, как последовательность приема афобазола или плацебо, период

Субстраты, индукторы, ингибиторы гликопротеина-Р

Е.Н. Якушева и соавт. Успехи физиологических наук. 2014;

Клиническое наблюдение

Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом
В течение

Клиническое наблюдение

Monarhan et al. 1990

«пируэт»

Клиническое наблюдение

Monarhan et al. 1990

КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР
CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ

ПРОВЕДЕНО
БОЛЕЕ 100 КИ
ЦЕРИВАСТАТИНА

РЕГИСТРАЦИЯ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2000

СНЯТИЕ С
РЕГИСТРАЦИИ
ЦЕРИВАСТАТИНА
2002

ЧАСТОТА
РАБДОМИОЛИЗА
НЕ ПРЕВЫШАЛА
1 СЛУЧАЯ НА 100

FDA, 2007

Проблемы с безопасностью, связанные с изменением активности ферментов биотрансоформации стали

Фармакокинетика клопидогрела

Межлекарственные взаимодействия с участием фитопрепаратов

Межлекарственные взаимодействия с участием фитопрепаратов

Stephen C. Piscitelli et al. Clin Infect

Сок грейпфрута является мощным
ингибитором CYP3A4,
что приводит к увеличению
биодоступности:

Нифедипина на 100%
Циклоспорина

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови

Jetter A., et al.,

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком

СОК ГРЕЙПФРУТА-
ИНГИБИТОР CYP3A4

УГНЕТЕНИЕ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

ПОВЫШЕНИЕ
КОНЦЕНТРАЦИИ
СИЛДЕНАФИЛА

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне связи с белками плазмы крови

Данный вид

Клиническое наблюдение

Мужчина 65 лет, страдающий частой желудочковой экстрасистолией, принимающий в течение

ХИНИДИН-
ИНГИБИТОР
ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

ПРОНИКНОВЕНИЕ
ЛОПЕРАМИДА
В ЦНС

ПОВЫШЕНИЕ
ПРОНИЦАЕМОСТИ
ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА

«МОРФИНОПОДОБНЫЕ»
ЭФФЕКТЫ

Sadeque., et al., 2000

Клиническое

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения

КЛУБОЧКОВАЯ
ФИЛЬТРАЦИЯ
В ПОЧКАХ

КАНАЛЬЦЕВАЯ
РЕАБСОРБЦИЯ
В ПОЧКАХ

АКТИВНАЯ
СЕКРЕЦИЯ
В ПОЧКАХ
И

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи

Транспортеры лекарственных средств, участвующие в их секреции

ГЛИКОПРОТЕИН-Р

ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
АНИОНОВ
(ОАТР-С, ОАТ-1)

ТРАНСПОРТЕРЫ
ОРГАНИЧЕСКИХ
КАТИОНОВ
(ОСТ-1)

Почки

Печень
Почки

Почки

Кукес В.Г. и соавт.

Изоферменты цитохрома Р 450 тестирование in vitro

Фармакодинамические взаимодействия

Синергизм
Сенситизирующее действие
Аддитивное действие
Суммация
Потенциирование
2. Антагонизм
Прямой (конкурентный)
Непрямой (неконкурентный)
3. Синерго-антагонизм
4. Физико-химическое взаимодействие

Виды фармакодинамических взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействие на уровне эффекта/механизма действия

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007

Инструкция лекарственных препаратов
ТКФС
Клинические рекомендации
http://pharmsuite.ru
https://www.drugbank.ca
https://www.medscape.com

Откуда брать информацию о межлекарственных взаимодействиях