Цирроз печени: актуальность, патогенез, синдромы, пути терапии

что в течение последующих 10-20 лет смертность от заболеваний печени возрастет в 2 раза. В настоящее время в мире насчитывается примерно 200 миллионов больных хроническими заболеваниями печени, около 30% из них составляет цирроз печени.

Актуальность темы

болезни печени занимают одно из основных мест среди причин нетрудоспособности населения и входят в десятку наиболее частых причин смерти. При этом в возрастной группе 20—40 лет летальность от цирроза печени (ЦП) превосходит таковую от ишемической болезни сердца;

и группа иных факторов. Основными причинами развития цирроза в мире, особенно в странах с низким уровнем дохода, являются гепатиты В и С. Однако с течением времени происходит и динамичный рост доли циррозов, обусловленных неалкогольным стеатогепатитом. Ученые отмечают, что цирроз в наше время стал своего рода индикатором социального благополучия в стране.

Актуальность темы

по данным крупного международного исследования распространения цирроза печени в 195 странах мира за 1990–2017 годы цирроз в 2017 году стал причиной более 1,32 миллиона случаев смерти в мире (из них 440 тысяч приходится на женщин и 883 тысячи — на мужчин), или 2,4% от общего числа смертей (Тhe Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2020, V. 5, P. 245-26).

греческого schirrus, что означает «оранжевый» или «цвет загара» – цвет печени при циррозе во время аутопсии.
цирроз печени - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и сосудистой системы печени, появлением узлов регенерации и развитием в последующем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Этиология заболевания

Association for the Study of the Liver – EASL, 2013), среди всех первичных причин трансплантации печени в 1988–2009 гг. ЦП занимал лидирующую позицию – 59% всех хронических заболеваний печени, при этом превалировали вирусные, алкогольные и аутоиммуные причины.
Прогноз при ЦП зависит от развития осложнений.

прогрессирующий фиброз и изменения сосудистого русла печени.

Патогенез заболевания

Этиологический фактор + иммунный ответ

гибель гепатоцитов, массивные некрозы паренхимы

выделение веществ (цитокинов, хемокинов и факторов роста), стимулирующих регенерацию клеток и процесс фиброза. При этом регенерация гепатоцитов протекает без должной координации, формируются участки избыточной регенерации печеночных клеток - узлы регенерации, которые сдавливают кровеносные сосуды и желчные протоки, способствуя нарушению микроциркуляции, портальной гипертензии и холестазу.
Вместе с тем узлы регенерации служат основой для формирования регенеративных аденом печени, которые со временем могут трансформироваться в аденокарциномы.

(липоциты или клетки Ито). Клетки Ито, активированные фактором роста TGFβ, синтезируют коллаген и другие белки, которые откладываются в пространстве Диссе и нарушают обменные процессы между гепатоцитами и кровью.
Портальное кровообращение представляет собой область кровообращения печени, желудка, кишечника, поджелудочной железы и селезенки.

Патогенез заболевания
Перестройка сосудистого русла проявляется в появлении многочисленных анастомозов между артериальными и венозными сосудами, их капилляризации и исчезновении в ряде случаев центральных вен в дольках печени. Нарушение нормальной сосудистой архитектоники печени приводит к повышению давления в системе воротной вены, которое в норме у человека не превышает 3-7 мм рт. ст.

давления в системе воротной вены более 12 мм рт. ст. и/или повышением портального градиента давления (разница между давлением в портальной вене и нижней полой вене) более 7 мм рт. ст. Давление, превышающее 20 мм рт. ст., сопровождается развитием коллатералей. Значительная часть крови при этом проходит через печень, минуя ее паренхиму, что резко снижает снабжение гепатоцитов кислородом и питательными веществами, вызывая гипоксию и голодание клеток.
Клинически ПГ включает увеличение размеров селезенки, варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка, асцит.

Патогенез заболевания

градиента давления (разность давления в воротной и нижней полой вене), что сопровождается формированием портосистемных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени. В норме портальный градиент составляет 1–5 мм рт ст. Клинически значимой ПГ становится при повышении портального градиента давления >10 мм рт ст.
ПГ включает следующие признаки:
расширение диаметра воротной вены более 13 мм, селезеночной вены – более 7 мм;
спленомегалия (площадь селезенки более 55 см2) за счет увеличения объёмного кровотока по селезёночной артерии и затруднения оттока по селезёночной вене;
асцит;
варикозное расширение гастроэзофагиальных, аноректальных вен и вен передней брюшной стенки.

Портальная гипертензия

активности воспалительного процесса.
Яркая клиническая картина ЦП отмечается в 60% случаев. ЦП протекает латентно или под маской другого гастроэнтерологического заболевания в 20%, обнаруживается на аутопсии - в 20% случаев.

Клинические синдромы при ЦП

Цитолитический синдром: лихорадка, желтуха, снижение массы тела, печеночный запах изо рта, внепеченочные знаки («печеночные ладони», «печеночный язык», сосудистые звездочки, изменение ногтей, оволосения, гинекомастия и т. д).
3. Иммуновоспалительный синдром: лихорадка, артралгии, васкулиты (кожа, легкие), спленомегалия, лимфаденопатия, боли в мышцах, васкулиты (кожа, легкие).
4. Холестатический синдром: упорный кожный зуд, желтуха, пигментация кожи, ксантелазмы, лихорадка (при воспалении), потемнение мочи, посветление кала (редко).

снижение аппетита, анорексия, запоры.
6. Геморрагический синдром: носовые кровотечения, кровоточивость десен, кожные геморрагии, геморроидальные кровотечения как следствие снижения синтеза факторов свертывания.
7. Синдром портальной гипертензии: клиническая триада - асцит, спленомегалия, открытие портокавальных анастомозов в стенке пищевода, желудка, прямой кишки, передней брюшной стенки («голова медузы») с возможными кровотечениями. Гиперспленизм - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
8. Синдром печеночно-клеточной недостаточности: желтуха, онкотические отеки (вследствие дефицита альбумина), лихорадка, пальмарная эритема, гинекомастия, сосудистые звездочки, энцефалопатия, «печеночный» запах изо рта).
9. Гепаторенальный синдром: жажда, апатия, слабость, олигурия, анурия, нарастание асцита, артериальная гипотензия.

оволосенения у мужчин, атрофия половых органов; сладковатый печеночный запах изо рта, обусловленный нарушением обмена аминокислот и ароматических соединений, в частности, накоплением продукта превращения метионина — метилмеркаптана.
Контрактура Дюпюитрена (ладонный фиброматоз) - избыточное развитие соединительной ткани в области сухожилий сгибателей одного или нескольких пальцев. Процесс локализуется на ладони, развивается постепенно. Приводит к ограничению разгибания и формированию сгибательной контрактуры одного или нескольких пальцев.
Ранние симптомы портальной гипертензии (до появления асцита) – это метеоризм («ветер предшествует дождю») и диспептические расстройства (снижение аппетита, тошнота).

недостаточности, портальная гипертензия не выражена. Внепеченочные признаки болезни выражены слабо или отсутствуют, лабораторные показатели изменены незначительно или находятся в пределах нормы. Вместе с тем при морфологическом исследовании биоптатов печени обнаруживается характерная для цирроза печени картина. Клинически начальная стадия компенсированного цирроза печени - это гепатомегалия и спленомегалия, расширение диаметра v. portae при УЗИ. В стадии декомпенсации внепеченочные признаки выражены ярко, что сочетается с отчетливыми изменениями лабораторных исследований и явными признаками портальной гипертензии.
Больные приобретают «типичный» вид: пониженного питания, атрофия мышц, телеангиэктазии, пальмарная эритема, увеличенная бугристая или сморщенная печень, спленомегалия, асцит, «голова медузы», желтуха, геморрагии, отеки. В этой стадии (декомпенсированной), наряду с портальной гипертензией, выраженными внепеченочными признаками являются клинико-лабораторные проявления печеночной недостаточности и гиперспленизма.

(АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, прямой билирубин, непрямой билирубин, альбумин, холестерин, креатинин, мочевина, глюкоза);
коагулограмма (ПТИ, МНО);
альфа-фетопротеин (АФП) в крови (маркер гепатоцеллюлярной карциномы);
HBs антиген (HBsAg) (маркер вирусного гепатита В);
антитела к HCV(маркер вирусного гепатита С); \
иммуноглобулины крови, специфические аутоантитела (антинуклеарные (ANA), антигладкомышечные (SMA), антинейтрофильные цитоплазматические антитела p-типа (pANCA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), к печеночно-цитозольному антигену (анти-LC), к печеночнопанкреатическому антигену (анти-LP), к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) (маркер аутоиммунного гепатита);
антимитохондриальные антитела (АМА) (маркер первичного билиарного цирроза);
уровень железа сыворотки, общая железосвязывающая способность сыворотки, содержание ферритина, трансферрина сыворотки (маркер гемохроматоза),
содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови, суточная экскреция меди с мочей (маркер болезни Вильсона-Коновалова);
уровень α1-антитрипсина (маркер дефицита α1- антитрипсина).

Диагностика ЦП

проколлагеновые пептиды, коллагены IV и VI и другие.
2) непрямые маркеры фиброза в настоящее время объединены в комплексные тесты (фиброакти-тест, фибромакс-тест, стеатоскрин и др.)

паренхимы печени, характерные для ЦП, расширение селезеночной и воротной вены как косвенный признак синдрома ПГ, наличие асцита и его размеры, оценить проходимость сосудов портальной системы, а также провести допплерографию воротной, печёночных и нижней полой вен.
2. Эластография печени. Косвенная инструментальная оценка выраженности фиброза посредством измерения эластичности печени с помощью аппарата «ФиброСкан» основана на генерации низкочастотных колебаний, передающихся на ткань печени.
3. Компьютерная томография (КТ) или магнитнорезонансная томография (МРТ) органов брюшной полости дает более точные данные о размерах и состоянии органов, выявляет или исключает опухоли, в том числе первичный рак печени, который может возникнуть при любой форме цирроза печени.
Малоинвазивным и перспективным в плане оценки венозной ангиоархитектоники портального бассейна является метод мультиспиральная КТ с внутривенным болюсным контрастным усилением и последующей 3D-реконструкцией сосудов.
4. ЭГДС позволяет выявить наличие ВРВ в пищеводе и желудке, оценить риск кровотечения из них. ВРВ при инсуффляции воздуха спадаются (не напряжены) – давление в портальной системе невысокое и риск развития кровотечения мал, ВРВ не спадаются (напряжены) – высок риск развития кровотечения. Отсутствие ВРВ требует проведения ЭГДС не реже 1 раза в 2 года, при наличии ВРВ - ежегодно.
5. Сцинтиграфия печени при ЦП выявляет диффузное снижение поглощения изотопа в печени и повышение его захвата костным мозгом и селезенкой.
6. Ангиографические исследования (целиакография и спленопорто-графия) позволяют выявить наличие и характер ПГ, выполняются по специальным показаниям при решении вопроса о тактике хирургического лечения.
7. Биопсия печени - «золотой стандарт» диагностики ЦП, проводится только в специализированных лечебных учреждениях. Оценка результатов биопсии печени проводится с применением полуколичественных шкал описания стадии фиброза ткани печени METAVIR, Knodell (IV), Ishak

Инструментальные методы диагностики

эластографии, повышенные маркеры фиброза).
Признаки портальной гипертензии (варикозные изменения изменения вен пищевода, желудка, вокруг пупка и в боковых отделах живота, асцит, увеличенная селезенка).
Симптомы печеночной недостаточности (энцефалопатия, истощение, гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, удлинение протромбинового времени и другие).
Данные биопсии печени (если возможна и показана).

Критерии диагностики

осложнений, среди которых к наиболее важным относятся следующие:
печеночная энцефалопатия (ПЭ);
кровотечения из ВРВ пищевода и желудка;
асцит (с или без инфицирования
асцитической жидкости);
гепаторенальный синдром (ГРС);
гипонатриемия разведения;
инфекционные осложнения.

Осложнения заболевания

исключая эпизоды ПЭ, составляет 1–1,5 г/кг массы тела в сутки. У больных с нарушениями питания при отсутствии признаков энцефалопатии количество белка может быть увеличено до 1,8 г/кг. В случае развития ПЭ поступление его ограничивают до 20–40 г/сут. )
Ограничение употребления соли. Каждый грамм натрия, принятый сверх меры, задерживает примерно 250–300 мл воды.

Лечение ЦП

нестероидные противовоспалительные препараты;
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
антагонисты ангиотензина II;
альфа-1-адреноблокаторы;
аминогликозиды.
Адекватная диуретическая терапия. Начиная со 2-й степени асцита, в дополнение к диете назначается диуретическая терапия (рис. 1). Пациентам с выраженным асцитом в первые 4–7 дней лечения рекомендуется постельный режим. Цель диуретической терапии – купирование асцита на минимальной дозе диуретических препаратов.
Адекватная антибиотикотерапия. В случае низкого содержания белка в АЖ (< 15 г/л) данное состояние расценивается как фактор риска развития СБП, что требует применения норфлоксацина 400 мг/сут.
Нормализация кишечной флоры. Назначаются препараты лактулозы (суспензия 10–15 мл три раза в сутки) и пробиотики.
Альбумин – основной препарат патогенетической терапии при асците. Показано применение инфузий альбумина при снижении показателя сывороточного альбумина ниже порогового значения (< 35 г/л). Режим дозировки инфузии альбумина зависит от сопутствующих факторов и осложнений.

Лечение асцита

клиническими проявлениями инфекции. Препаратом выбора служит антибиотик из группы цефалоспоринов 3-го поколения цефотаксим, который принимается по 2 г каждые 8 часов в течение 5–7 дней. В зависимости от эпидемических данных возможен подбор эмпирической терапии.
Назначение альбумина в дозе 1,5 г/кг массы тела (но не более 100 г сухого вещества) в день постановки диагноза и 1 г/кг на 3-й день позволяет снизить смертность при СБП с 30 % до 10 %.Обязательно введение указанных доз альбумина больным с уровнем сывороточного креатинина более 1 мг/дл и билирубина более 4 мг/дл.
Профилактика повторных эпизодов СБП проводится препаратами группы фторхинолонов (норфлоксацин, ципрофлоксацин) постоянно до исчезновения асцита или пересадки печени.

Лечение спонтанного бактериального перитонита

энцефалопатии

2. Устранение триггерных и отягощающих факторов ПЭ: остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции.
3. Санация кишечника необходима для удаления азотсодержащих субстанций, что особенно важно в случаях желудочно-кишечного кровотечения, пищевой перегрузки белком и запора. Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении, вплоть до слепой. В качестве растворов предпочтительнее применение лактулозы (300 мл на 700 мл воды).

небольших количествах, рассчитанных индивидуально (в среднем по 25 мл два раза в сутки), до достижения частоты стула 2-3 раз в сутки;
б) L-орнитин-L-аспартат (Гепа-мерц) 20-30 г препарата в разведении раствором NaCl 0,9% 200,0–400,0 в течение 7-14 дней. в) комбинация Гепа-мерца и лактулозы способствует элиминации аммиака как из кишечника, так и из крови.
2) подавление аммониепродуцирующей флоры: антибиотики рифаксимин, неомицин, метронидазол. Предпочтение отдается более современному и безопасному рифаксимину-альфа (Альфа Нормикс) 1200 мг/сут (3 таблетки по 200 мг 2 р/день) в течение 7-10 дней, при необходимости постоянно - ежемесячно в течение длительного времени. При эффективности препарата возможно применение малых доз (400 мг/сут) на протяжении нескольких месяцев и даже лет.
Эффективность терапии
ПЭ определяется по
обратному развитию
клинической симптоматики.

Медикаментозная терапия ПЭ

плазмы.
2. Трансфузия эритромассы для поддержания гемоглобина на уровне 80 г/л.
3. Антибиотикотерапия для предупреждения СБП независимо от наличия или отсутствия асцита: норфлоксацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки per os или цефтриаксон 2 г/сут внутривенно в течение 7 дней.
4. Комбинация вазоактивных препаратов (как можно раньше, желательно еще во время транспортировки в клинику) и эндоскопических процедур.

Лечение острых варикозных кровотечений