Врожденная дисфункция коры надпочечников

Июль 25, 2022

Главная
Медицина
Врожденная дисфункция коры надпочечников

Содержание

2. ВДКН – группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетический дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников, принимающих
3. Стероидогенез коры надпочечников холестерин десмолаза прегненолон 17а-гидроксипре- ДЭА (С) андростендиол гненолон 3b-изомераза 3b-изомераза 3b-изомераза 3b-изомераза прогестерон
4. Этапы патогенеза: 1) Основным звеном патогенеза при всех формах ВДКН является снижение продукции кортизола 2) Чем
5. Распространенность Распространенность – дефект 21-Г колеблется от 1:5000 до 1:23000 в различных популяциях: Германия - 1
6. Риск передачи ВДКН Вероятность передачи ВДКН: если болен 1-ый ребенок - 1:8 если болен кто-то из
7. Классические формы ВДКН Простая вирильная и сольтеряющая формы Образуется высокий уровень андрогенов в крови Нарушается ход
8. Степени вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации: I степень — небольшая гипертрофия
11. Репродукция при классических формах ВДКН Низкое число браков Неадекватная терапия, приводящая к нарушению мен- струального цикла
12. Неклассические формы ВДКН (в 90-95 % дефицит 21- гидроксилазы) 1. Легкая (у 80% больных частичный дефицит
13. Неклассические формы ВДКН 2. Латентная: в генотипе есть нормальный и мутантный гены, при этом нормальный ген
14. Клиника НФ ВДКН: 1. У 50%-70% больных нарушение менструального цикла по типу опсоменореи и вторичной аменореи
15. Диагностика НФ ВДКН Гормональное обследование : - определение 17-ОНР (более 5 нг/мл подтверждает заболевание, менее 5
16. ВДКН, дефект 21-гидроксилазы 17-ОНР ► 5 нг/мл 17-ОНР ◄ 5 нг/мл проба с АКТГ 17-ОНР ►
17. Этапы лечения неклассических форм ВДКН: 1 этап: патогенетическое лечение – подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восста-
18. 2 этап: планирование беременности. Предгравидарная подготовка, включающая восстановление полноценного менструального цикла, при необходимости, с применением индукторов
19. 3 этап: ведение беременности. Терапия ГКС под контролем уровня свободного тестостерона Препараты: гидрокортизон, преднизолон (не проникают
20. осложнения беременности Угроза прерывания беременности: - 1 триместр - 38% - 2 триместр - 28% -
21. Течение родов Роды без осложнений - 20% Преждевременное излитие околоплодных вод - 20% Дискоординированная родовая деятельность
22. Пренатальная терапия при ВДКН Проводят в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными носителями дефектного гена CYP21
23. При обнаружении мутаций, характерных для классической формы 21-гидроксилазной недостаточности, и женского генетического пола плода лечение дексаметазоном
24. Побочные эффекты кортикостероидной терапии: Для матери: ятрогенный синдром Кушинга, чрезмерную прибавку массы тела, отеки, стрии нарушение
26. Скачать презентацию

Слайд 2

ВДКН – группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетический

дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников, принимающих участие в синтезе кортизола.
Путь наследования для всех ферментативных дефектов по аутосомно-рецессивный типу.
Степень снижения активности ферментов определяется «тяжестью» мутации гена, кодирующего данный фермент.

Слайд 3

Стероидогенез коры надпочечников
холестерин
десмолаза
прегненолон 17а-гидроксипре- ДЭА (С) андростендиол
гненолон
3b-изомераза 3b-изомераза 3b-изомераза 3b-изомераза
прогестерон

17а-гидроксипро- А4 тестостерон
гестерон
21-гидроксилаза 21-гидроксилаза ароматаза ароматаза
11-деоксикор- 11-деоксикортизол эстрон эстрадиол
тикостерон
11b-гидроксилаза 11b-гидроксилаза
кортикостерон кортизол
18-оксиредуктаза
альдостерон

Слайд 4

Этапы патогенеза:
1) Основным звеном патогенеза при всех формах ВДКН является снижение

продукции кортизола
2) Чем больше дефицит фермента, тем меньше образование кортизола
3) Повышение секреции АКТГ
4) Формирование гиперплазии коры надпочечников и стимуляция стероидогенеза
5) Накопление промежуточных продуктов биосинтеза проксимальнее ферментативного блока
6) Активация синтеза надпочечниковых андрогенов.

Слайд 5

Распространенность
Распространенность – дефект 21-Г колеблется от 1:5000 до 1:23000 в

различных популяциях:
Германия - 1 из 50 человек носитель дефектного гена 21-Г
США (Нью-Йорк) – каждый 27 житель носитель дефектного гена
Латентная форма дефекта 21-Г диагностируется у 1,2 – 61% женщин с вирильным синдромом
Неклассические формы ВДКН:
евреи-ашкенази - 3,7%
латиноамериканцы - 2,5%
югославы - 2%
итальянцы - 0,3%
американцы (белые) - 0,1%

Слайд 6

Риск передачи ВДКН
Вероятность передачи ВДКН:
если болен 1-ый ребенок - 1:8
если болен

кто-то из родителей - 1:250
при стертой форме - 1:1 000
Представленные данные позволяют считать ВДКН вследствие дефекта 21-г с учетом стертой формы одним из самых часто встречающихся наследственных заболеваний.
В большинстве развитых стран внедрены программы скрининга новорожденных по ранней диагностике явных форм дефицита 21-Г.

Слайд 7

Классические формы ВДКН
Простая вирильная и сольтеряющая формы
Образуется высокий уровень андрогенов

в крови
Нарушается ход нормальной дифференцировки наружных половых органов, вызывая их маскулинизацию
Расстройства стероидогенеза и гиперандрогения начинаются с 6-8 нед. эмбрионального периода
Недостаток кортизола компенсируется гиперплазией пучковой зоны коры надпочечников
При сольтеряющей форме нарушение электролитного баланса приводит к высокой смертности новорожденных
Больные с классической формой заболевания – это пациенты детских эндокринологов и нуждаются в пожизненной терапии глюкокортикоидными препаратами (кортеф в сочетании с кортинефом)

Слайд 8

Степени вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:
I

степень — небольшая гипертрофия клитора без его вирилизации, с нормальным входом во влагалище, хорошим развитием малых и больших половых губ; II степень — намечаются признаки вирилизации клитора (головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены, малые недоразвиты, вход во влагалище сужен; III степень — формируется крупный клитор с головкой и крайней плотью, напоминающий половой член мальчика, большие половые губы мошонкообразные, имеется общее отверстие уретры и влагалища—урогенитальный синус, который открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии; IV степень — клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на нижней поверхности или под головкой, большие половые губы не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии, складчатые, пигментированные; V степень — пенисообразный клитор ничем не отличается от полового члена мальчика соответствующего возраста с отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте определяется предстательная железа, гонады в толще мошонкообразных больших половых губ никогда не определяются.

Слайд 9

Слайд 10

Слайд 11

Репродукция при классических формах ВДКН
Низкое число браков
Неадекватная терапия, приводящая к

нарушению мен- струального цикла (ановуляция, НЛФ)
Контроль компенсации осуществляется по уровням АРП и 17-ОНР
Неудовлетворительные результаты хирургического ле-чения (препятствует нормальному половому акту)
Особенности психосексуального поведения женщин с ВДКН (тенденция к гомосексуальной ориентации и транссексуализму)
Сниженный интерес к материнству
Влияние андрогенов на дифференцировку мозга в период онтогенеза

Слайд 12

Неклассические формы ВДКН (в 90-95 % дефицит 21- гидроксилазы)
1. Легкая

(у 80% больных частичный дефицит фермента)
- пубертатная форма: проявляется в периоде усиления гормональной функции коры надпочечников - пубертате (периоде адренархе т.е. за 2-3 года до менархе который наступает в 15-16 лет)
- постпубертатная форма: манифестирует после 20 лет и часто выявляется, когда наступившая беременность неблагополучно заканчивается (неразвивающаяся или выкидыш)

Слайд 13

Неклассические формы ВДКН
2. Латентная: в генотипе есть нормальный и мутантный гены,

при этом нормальный ген полностью компенсирует мутантный и поэтому заболевание проявляется только при нагрузках на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему : беременность, аборт , стресс

Слайд 14

Клиника НФ ВДКН:
1. У 50%-70% больных нарушение менструального цикла по

типу опсоменореи и вторичной аменореи
2. Гиперандрогения (нередко стертые формы) не коррелирует со степенью нарушения менструального цикла
3. Эндокринное бесплодие у 60-70%
4. Невынашивание беременности:
встречается у 30% при гиперандрогении надпочечникового генеза
- привычное невынашивание у 76%
- при смешанных формах у 58%
5. Неразвивающаяся беременность составляет половину из всех самопроизвольных абортов (формирование первичной плацентарной недостаточности ) и является клиническим маркером надпочечниковой гиперандрогении

Слайд 15

Диагностика НФ ВДКН
Гормональное обследование :
- определение 17-ОНР (более 5 нг/мл

подтверждает заболевание, менее 5 нг/мл - сомнительна и требует проведения пробы с АКТГ)
- забор крови осуществляется на 3-5 день цикла
- с 8 до 10 часов
- уровни ДЭА-С, А4, АКТГ не являются надежными кри-териями стертой формы недостаточности 21-гидрокси- лазы
При необходимости проведение проб на стимуляцию и подавление коры надпочечников
Определение мутаций в генах

Слайд 16

ВДКН, дефект 21-гидроксилазы
17-ОНР ► 5 нг/мл 17-ОНР ◄ 5 нг/мл

проба с АКТГ
17-ОНР ► 8 нг/мл
↑ альдостерон
Проба с синактеном-депо:
В 8-9 ч утра в 1-й день у пациентки исследуют уровень кортизола и 17-ОНР в крови, затем внутримышечно вводят 1 мг препарата, через 9 часов повторно исследуется уровень гормонов.
Для стертой формы характерно повышение 17-ОНР в крови более, чем в 3 раза, повышение кортизола менее, чем в 2 раза. Соотношение кортизол/17-ОНР в процессе пробы снижается более, чем в 2 раза.

Функциональные пробы:

Слайд 17

Этапы лечения неклассических форм ВДКН:
1 этап: патогенетическое лечение – подавление

продукции надпочечниковых андрогенов и восста- новление функции яичников.
Дексаметазон 0,25-0,5 мг или преднизолон 2,5—5 мг на ночь в подобранной дозе.
Критерием эффективности терапии является нормализация менструального цикла, наличие ову- ляции.
Заместительная терапия минералокортикоидами не требуется. Нет необходимости повышать дозу в ургентных ситуациях. Лечение проводится совместно эндокринологом и гинекологом.

Слайд 18

2 этап: планирование беременности.
Предгравидарная подготовка, включающая восстановление полноценного менструального цикла,

при необходимости, с применением индукторов овуляции ( совместно с ХГ) или гестагенов (не обладающих андрогенной активностью).
В некоторых случаях назначается подготовка с применением КОК с антиандрогенным эффектом.
Если пациентка в беременности не заинтересована, вторым этапом терапии является лечение проявле- ний андрогензависимой дермопатии и нормализация менструального цикла – КОК с антиандрогенным эффектом.

Слайд 19

3 этап: ведение беременности.
Терапия ГКС под контролем уровня свободного тестостерона

Препараты: гидрокортизон, преднизолон (не проникают через плаценту). Дексаметазон проникает через плаценту и применяется только для пренатальной терапии плода.
Адекватность дозы глюкортикоидов следует контролировать по уровню свободного тестостерона у матери, который должен оставаться в пределах верхней границы нормы для беременных женщин.

Слайд 20

осложнения беременности
Угроза прерывания беременности:
- 1 триместр - 38%

- 2 триместр - 28%
- 3 триместр - 30%
Истмико –цервикальная недостаточность (14-28 нед.) - 30%
Развитие гестоза (без лечения) - 30%
(с лечением) - 27%
Неразвивающаяся беременность (12-13, 24-26, 28-32 нед.) 20%
Повышение уровня андрогенов плодом в сроки 13, 24, 28 недель приводят к их повышению в сыворотке крови у матери
Фетоплацентарная недостаточность (без лечения) - 74%
(с лечением) - 77%

Слайд 21

Течение родов
Роды без осложнений - 20%
Преждевременное излитие околоплодных вод - 20%
Дискоординированная

родовая деятельность - 25%
Прогрессирующая родовая деятельность - 10%
Кесарское сечение - 30%
При плановом кесарском сечении глюкокортикоиды назначаются накануне операции, во время и после операции

Слайд 22

Пренатальная терапия при ВДКН
Проводят в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными

носителями дефектного гена CYP21 и/или уже имеют детей с ВДКН.
ДНК-диагностика мутаций CYP21 в клетках ворсинок хориона, осуществляемая на 9-11-й неделе беременности.
Если родители согласны на сохранение ребенка с предполагаемой ВДКН, беременной женщине назначают дексаметазон в дозе 20 мкг/кг в сутки, начиная с 5-6 нед (с момента подтверждения беременности).
В 9-11 нед проводят ДНК-анализ клеток ворсинок хориона и определяют генетический пол плода.

Слайд 23

При обнаружении мутаций, характерных для классической формы 21-гидроксилазной недостаточности, и женского

генетического пола плода лечение дексаметазоном продолжают.
Если генетический пол плода мужской, лечение прекращают даже при наличии мутаций.
В отсутствие мутаций или при наличии мутаций, характерных для неклассического варианта заболевания, лечение прекращают у плода любого пола.
Эффективность лечения контролируют путем определения уровня 17-ОН-прогестерона в амниотической жидкости в 11 и 15 нед гестации.

Слайд 24

Побочные эффекты кортикостероидной терапии:
Для матери:
ятрогенный синдром Кушинга,
чрезмерную прибавку массы тела,

отеки, стрии
нарушение функции ЖКТ,
нарушения углеводного обмена,
артериальную гипертензию,
повышенную возбудимость или раздражительность.
Для плода:
отрицательное воздействие на: формирование поведения, контроль за артериальным давлением, регуляцию обмена веществ.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Содержание

ВДКН – группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетический

Этапы патогенеза:1) Основным звеном патогенеза при всех формах ВДКН является снижение

РаспространенностьРаспространенность – дефект 21-Г колеблется от 1:5000 до 1:23000 в

Риск передачи ВДКНВероятность передачи ВДКН:если болен 1-ый ребенок - 1:8если болен

Классические формы ВДКНПростая вирильная и сольтеряющая формыОбразуется высокий уровень андрогенов

Степени вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации: I

Репродукция при классических формах ВДКН Низкое число браковНеадекватная терапия, приводящая к

Неклассические формы ВДКН (в 90-95 % дефицит 21- гидроксилазы)1. Легкая

Неклассические формы ВДКН2. Латентная: в генотипе есть нормальный и мутантный гены,

Клиника НФ ВДКН:1. У 50%-70% больных нарушение менструального цикла по

Диагностика НФ ВДКНГормональное обследование : - определение 17-ОНР (более 5 нг/мл

ВДКН, дефект 21-гидроксилазы17-ОНР ► 5 нг/мл 17-ОНР ◄ 5 нг/мл

Этапы лечения неклассических форм ВДКН: 1 этап: патогенетическое лечение – подавление

2 этап: планирование беременности. Предгравидарная подготовка, включающая восстановление полноценного менструального цикла,

3 этап: ведение беременности. Терапия ГКС под контролем уровня свободного тестостерона

осложнения беременностиУгроза прерывания беременности: - 1 триместр - 38%

Течение родовРоды без осложнений - 20%Преждевременное излитие околоплодных вод - 20%Дискоординированная

Пренатальная терапия при ВДКНПроводят в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными