Эдарби® (азилсартана медоксомил) Дополнительные свойства

(старше 25 лет)

RE, et al. Lancet. 2007;369:1208-1219.

гормон; Анг=ангиотензин; АРА = антагонисты рецепторов ангиотензина; AT1-4= рецепторы к ангиотензину II типа 1-4;
Victor RG. In: Bonow RO, et al, eds. Braunwald’s Heart Disease. 9th edition. Volume I. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:935-954.
Santos PCJL, et al. J Pharmacol Sci. 2012;120:77-88. Volpe M, et al. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:371-380.
Becari C, et al. Braz J Med Biol Res. 2011;44:914-919.

Ангиотензин II
Вазодилатация
Антипролиферативный эффект
Эффекты, противоположные AT1

Renin

ACE

ЦНС

Почки

Артерии

Надпочечники

Гипофиз

Альдостерон

АДГ

Задержка натрия и воды

Вазо
констрикция

Активация СНС

АГ

AT1

AT4

Анг1-7

Анг IV

Анг III

ПИР

иАПФ

АРА

AT2

Альтернативные
пути

с АРА
АРА=антагонисты рецепторов ангиотензина; иАПФ=ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК= блокаторы кальциевых каналов; ББ= бета-блокаторы;
Conlin PR, et al. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.

al. Mol Cell Endocrinol. 2009;302:237-243.
Kurtz TW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:133-143.

%

*

*Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению со значениями рецепторов в присутствие препарата
АРА=антагонисты рецепторов ангиотензина; AT1=рецептор ангиотензина II типа 1
Ojima M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011;336:801-808.

80%

60%

100%

0%

–20%

40%

20%

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

White WB. Am J Cardiol 2007;100(suppl):10J–16J.

ОИМ = острый инфаркт миокарда

кандесартаном

† Дипперы определялись как пациенты, у которых снижение САД ночью составило ≥10% от исходного
Rakugi H, et al. Blood Press. 2013; 22 (Suppl 1): 22–28

Группа нон-дипперов†

САД, мм рт.ст.

Группа дипперов†

10

12

24

(День 1)

(День 2)

–

–

–

–

–

–

10

12

24

(День 1)

(День 2)

–

–

–

–

–

–

АД

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

*Дипперы определялись как пациенты, у которых снижение САД ночью составило ≥10% от исходного
§Различия статистически значимы (p<0,05) по сравнению с кандесартаном
Rakugi H, et al. Blood Press. 2013; 22 Suppl 1:22-8.

Группа дипперов*

Группа нон-дипперов*

Группа дипперов*

Группа нон-дипперов*

Дневное САД

Ночное САД

Снижение САД от исходного уровня

§

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

интервал

Эдарби® в сравнении с олмесартаном: эффективность снижения АД по данным 24-часового мониторирования в подгруппах пациентов (субанализ)

TPEU Data on file EU/AZI-010053.

Различие по САД (мм рт.ст.): Эдарби 80 мг против олмесартана 40 мг

Подгруппа (N= Эдарби 80 мг/олмесартан 40 мг)

данным NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey
Wong ND, et al. Arch Intern Med. 2007;167:2431-2436.

Сахарный диабет 2011
Chobanian AV, et al. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

2. WHO. www.who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011.pdf. Accessed May 5, 2013.
3. WHO. whqlibdoc.who.int/publications/2006/9241594934_eng.pdf. Accessed May 5, 2013.

с предиабетом и диабетом (субанализ)

*Предиабет определялся как уровень HbA1c ≥5,7%, но <6,5%
†Диабет диагностировался на основании повышения уровень HbA1c ≥6,5%
‡Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с плацебо;
§Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с олмесартаном
White WB, et al. Presented at: 22nd Scientific Meeting of the European Society of Hypertension. April 26-29, 2012. London, UK

157
(111)

158
(195)

157
(232)

158
(229)

158
(130)

158
(226)

159
(212)

146
(216)

159
(47)

158
(124)

161
(105)

159
(96)

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

Нет нарушений обмена глюкозы

Предиабет*

Сахарный диабет 2 типа†

мониторирования у пациентов с предиабетом и диабетом (субанализ)

*Предиабет определялся как уровень HbA1c ≥5,7%, но <6,5%
†Диабет диагностировался на основании повышения уровень HbA1c ≥6,5%
‡Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с плацебо;
§Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с олмесартаном
White WB, et al. Presented at: 22nd Scientific Meeting of the European Society of Hypertension. April 26-29, 2012. London, UK

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

Нет нарушений обмена глюкозы

Предиабет*

Сахарный диабет 2 типа†

146
(100)

146
(173)

145
(200)

146
(203)

145
(114)

145
(200)

146
(184)

146
(216)

147
(40)

144
(108)

146
(88)

144
(85)

0

–5

–10

–15

–20

5

с предиабетом и диабетом (субанализ)

*Предиабет определялся как уровень HbA1c ≥5,7% и <6,5%
†Диабет диагностировался на основании повышения уровень HbA1c ≥6,5%
‡Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с валсартаном;
White WB, et al. Presented at: 22nd Scientific Meeting of the European Society of Hypertension. April 26-29, 2012. London, UK

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

Нет нарушений обмена глюкозы

Предиабет*

Сахарный диабет 2 типа†

156
(238)

156
(254)

158
(236)

158
(234)

157
(205)

157
(237)

159
(120)

158
(121)

157
(120)

мониторирования у пациентов с предиабетом и диабетом (субанализ)

*Предиабет определялся как уровень HbA1c ≥5,7% и <6,5%
†Диабет диагностировался на основании повышения уровень HbA1c ≥6,5%
‡Различия статистически значимы (P<0,05) по сравнению с валсартаном;
White WB, et al. Presented at: 22nd Scientific Meeting of the European Society of Hypertension. April 26-29, 2012. London, UK

Среднее снижение САД от исходного, мм рт.ст.

Нет нарушений обмена глюкозы

Предиабет*

Сахарный диабет 2 типа†

145
(211)

145
(215)

145
(199)

144
(202)

144
(175)

145
(201)

145
(102)

146
(99)

147
(96)

S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.

от сердечно-сосудистых заболеваний

Снижение АД

До лечения

После лечения

Мета-анализ 5 крупных популяционных исследований

Whelton PK, et al. JAMA. 2002;288:1882-1888. Stalmer R. Hypertension. 1991;17(Suppl 1):I16-I20

нервной системы
Улучшение кровотока в скелетных мышцах
Улучшение передачи сигнала рецепторами инсулина
Влияние на уровень свободных жирных кислот и на жировую ткань
Активация PPAR-γ рецепторов

Нормализация ионного балланса
Улучшение кровотока в островках Лангерганса

Повышение чувствительности к инсулину

Prevent Heart Attack Trial; ANBP=Australian National Blood Pressure Study; CAPPP=Captopril Prevention Project; LIFE=Losartan Intervention For Endpoint reduction; SCOPE=Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; STOP-Hypertension=Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; VALUE=Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation
РААС= ренин-ангиотензин-альдостероновая системаиАПФ=ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, АРА= антагонисты рецепторов ангиотензина, ДИ= доверительный интервал
Gillespie EL, et al. Diabetes Care. 2005;28:2261-2266.

Исследования блокаторов РААС в лечении АГ
Исследования иАПФ
ALLHAT
ANBP 2
CAPPP
STOP-Hypertension 2
Исследования АРА
LIFE
SCOPE
VALUE

N=50,338
n=5,637
n=5,626
n=10,413
n=5,885
n=7,998
n=4,342
n=10,419

0.79

0.68

0.89

0.97

0.73

0.80

0.77

0.72

Отношение шансов (95% ДИ)

на чувствительность к инсулину изучалось на модели спонтанно-гипертензивных крыс. Животные были разбиты на контрольную группу и группы лечения азилсартаном в различных дозировках в течение 2 недель

Инфузия глюкозы

Эдарби®: влияние на чувствительность к инсулину

Скорость инфузии глюкозы, мг/кг/мин

Азилсартана
медоксомил
Плацебо

мг/кг

Kusumoto K. et al. European Journal of Pharmacology 2011; 669: 84-93.

Азилсартана медоксомил повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает поглощение глюкозы

0,1 0,3 1

*

14

12

10

8

6

4

2

0

линии KK-Ay лечение азилсартаном в течение 2 недель привело к повышению чувствительности к инсулину
На фоне лечения азилсартаном введение инсулина приводило к более выраженному снижению концентрации глюкозы и свободных жирных кислот в крови, чем на терапии кандесартаном и в контрольной группе

Iwai M. AJH 2007; 20: 579-586.

*р<0,05 для сравнения с контролем
§р<0,05 для сравнения с кандесартаном

Концентрация глюкозы
в крови, мг/дл

Концентрация свободных жирных
кислот в крови, мЭкв/л

Время после введения инсулина, мин

Время после введения инсулина, мин

2,0
1,5
1,0
0,5
0

*§

*§

*

*

0 30 60 120

160
140
120
100
80
60
40
20
0

в течение 2 недель привело к значительному повышению толерантности к глюкозе
При этом не было отмечено существенного повышения секреции инсулина

*р<0,05 для сравнения с контрольной группой

Концентрация инсулина в крови, нг/мл

Концентрация глюкозы в крови, мг/дл

Время после нагрузки глюкозой, мин

3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0

0 30 60 120

Время после нагрузки глюкозой, мин

Iwai M. AJH 2007; 20: 579-586.

600

500

400

300

200

100

0

мышах линии KK-Ay лечение азилсартаном в течение 2 недель привело к существенному увеличению поглощения глюкозы различными тканями
Азилсартан оказывал более выраженный эффект, чем кандесартан

Iwai M. AJH 2007; 20: 579-586.

Камбаловидная мышца

Бурая жировая ткань

Мозг

Сердце

Белая жировая ткань (забрюшинная)

Скорость поглощения 6-дезокси-D-глюкозы, пкмоль/мг/мин

*р<0,05 для сравнения с контрольной группой
§р<0,05 для сравнения с кандесартаном

700
600
500
400
300
200
100
0

9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

250
200
150
100
50
0

цитокинов
↓синтез молекул клеточной адгезии
↑ синтез оксида азота
↓выработка фактора роста фибробластов
↑ обратный транспорт холестерина

Уменьшение инсулинорезистентности:
↑ поглощение глюкозы скелетными мышцами, жировой тканью и печенью
↓синтез глюкозы печенью

Нормализация липидного обмена:
перераспределение свободных жирных кислот из мышц и печени в жировую ткань
↑ дифференцировка адипоцитов
↑ апоптоз крупных адипоцитов
↑ синтез адипонектина

1) Wakino S. Journal of Diabetes and Its Complications 2002; 16: 46–49. 2) Rosen. E. J. Biol. Chem. 2001, 276:37731-37734. 3) Desvergne B. Endocrine Reviews 20(5): 649–688.

PPAR-γ

12; 103(6): 565–567
Després J. et al. Nature. 2006; 444(7121): 881-7

Ядро адипоцита

+

-

Адипонектин

РНК, соответствующей генам рецепторов PPAR-γ и адипонектина в клетках жировой ткани после лечения азилсартаном в течение 2 недель
Азилсартан повышал экспрессию и PPAR-γ, и адипонектина

Iwai M. AJH 2007; 20: 579-586.

*р<0,05 для сравнения с контрольной группой
§р<0,05 для сравнения с кандесартаном
ǂпо сравнению с экспрессией глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

Экспрессия PPAR-γǂ

Экспрессия адипонектинаǂ

Контроль 0,66 1,31 6,58

Контроль 0,66 1,31 6,58

Дозировка, мг/кг/день

0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0

1,6
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0

Дозировка, мг/кг/день

течение 2 недель привело к снижению массы жировой ткани и размеров адипоцитов
Азилсартан оказывал более выраженный эффект, чем кандесартан

Iwai M. AJH 2007; 20: 579-586.

*р<0,05 для сравнения с контрольной группой
§р<0,05 для сравнения с кандесартаном

Масса жировой ткани, мг

Размер адипоцита, мкм2

Контроль 0,66 1,31 6,58

Контроль 0,66 1,31 6,58

Дозировка,
мг/кг/день

700
600
500
400
300
200
100
0

7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0

Дозировка,
мг/кг/день

L. Curr Med Res Opin. 2008; 24(5): 1285-93 и www.hypertensiononline.org

альбумина с мочой в модели диабетической нефропатии (тучные крысы линии Wistar)

Kusumoto K. et al. European Journal of Pharmacology 2011; 669: 84-93.

*р<0,025 для сравнения с контрольной группой

Азилсартана
медоксомил

Олмесартана
медоксомил

Экскреция альбумина с мочой, мг/сут

Экскреция общего белка с мочой, мг/сут

120
100
80
60
40
20
0

0,3 1 3 10 мг/кг

0,3 1 3 10 мг/кг

Плацебо

Плацебо

200
160
120
80
40
0

Азилсартана
медоксомил

Олмесартана
медоксомил

*

*

*

*

RE, et al. Lancet. 2007;369:1208-1219.
Becari C, et al. Braz J Med Biol Res. 2011;44:914-919.

Воспаление
 проницаемость сосудов
 лейкоцитарная инфильтрация
Синтез воспалительных цитокинов

Ремоделирование
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов
Накопление межклеточного матрикса
Активация матричных металлопротеиназ

Эндотелиальная дисфункция
 синтез оксида азота
Вазоконстрикция
Синтез ингибитора активатора плазминогена-1
Агрегация тромбоцитов

Оксидативный стресс
 перекисное окисление липидов
 активные формы кислорода
 NAD(P)H оксидаза

+

+

+

+

–

–

–

–

2011; 29: 2476-2483.

В исследованиях на культуре клеток азилсартана медоксомил дозозависимо подавлял пролиферацию эндотелиоцитов
Эффект азилсартана был более выражен, чем валсартана:

Общее количество клеток

*р<0,001для сравнения с контрольной группой
** р<0,001для сравнения с валсартаном

500000
400000
300000
200000
100000

*

*

**

**

**

**

Контроль 1мкмоль/л 5 мкмоль/л 10мкмоль/л 20 мкмоль/л