Антибактериальные лекарственные препараты

Препараты, нарушающие синтез клеточной стенки

Бета-лактамные антибиотики
Гликопептидные антибиотики

Строение пептидогликана

Бета-лактамные АБП

Схожий механизм действия
Бактерицидный тип действия
«Времязависимая» антибактериальная активность
Низкая токсичность
Возможность перекрестной аллергии

Бета-лактамы:

механизм действия

Связывание с ПСБ, выполняющими роль рецепторов на микробных клетках
Ингибирование транспептидазы

АБП: пенициллины

Природные (биосинтетические) пенициллины
а) Препараты короткого действия
Бензилпенициллин (пенициллин G)
Феноксиметипенициллин (пенициллин V)
б) Препараты

2. Полусинтетические пенициллины
Аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин
Изоксазолины: оксациллин
Карбоксипенициллины: тикарциллин
Уреидопенициллины: пиперациллин

Природные пенициллины: спектр действия

Стафилококки и гонококки
Низкая активность
(большинство штаммов продуценты β-лактамаз)!

Бензилпенициллин:

спектр действия

↓ кислотоустойчивость и биодоступность при приеме внутрь ⇒ парэнтерально
короткий

Феноксиметилпенициллин

кислотоустойчив;
всасывается в ЖКТ на 40-60%, не создавая высоких концентраций в крови;
назначается

Полусинтетические пенициллины

Метициллинрезистентный S. aureus
Methicillin-resistant S. aureus (MRSA)

S. aureus

Продукция β-лактамаз

Видоизменение мишени связывания

Метициллин
(1961 г.)

Оксациллин
(1962

Различия между ампициллином и амоксициллином

Внутрь только амоксициллин!

Ингибиторзащищенные
пенициллины

Ингибиторы β-лактамаз

Клавулановая кислота
Сульбактам
Тазобактам

Ингибиторы β-лактамаз

Клавулановая кислота
бета-лактам
прочно связывается с β-лактамазами ⇒ ингибирует

Амоксициллин/клавуланат:

микроорганизмы, чувствительные к аминопенициллинам
S. aureus, продуцирующий бета-лактамазу
Гр (-) бактерии, продуцирующие β-лактамазы

Аллергия

Диарея (ампициллин, амоксициллин)

Нейротоксичность
(судороги – большие дозы пенициллина)

Дисбаланс ионов
(большие дозы пенициллина)

Побочные эффекты

Цефалоспорины

Цефалоспорины

I > II > III поколение – антистафилококковая активность.

Аллергия (возможна перекрестная реакция с пенициллинами , особенно у ЦСП-I)

Диарея (ЦСП,

Карбапенемы

Имипенем/циластатин* (тиенам)
Меропенем (меронем)
Дорипенем (дорипрекс)
Эртапенем (инванз)

*Циластатин ингибирует почечный фермент дегидропептидазу-I,

Особенности механизма действия КБП

Уникальная химическая структура:
β-лактамное кольцо ⇒ ингибирование синтеза

Клинически значимая устойчивость КБП

MRSA штаммы – 100%
Энтерококки – E. faecium
Внутриклеточные

Сравнение имипенема и меропенема

*Имипенем – конкурентный антагонист ГАМК.

Аллергия (возможна перекрестная реакция с пенициллинами)

Нейротоксичность (имипенем – судороги)

Побочные эффекты карбапенемов

При

Гликопептидные антибиотики

Ванкомицин
Тейкопланин

Гликопептидные антибиотики

Тип действия : бактерицидный
Механизм действия

Спектр антимикробного действия ванкомицина

Узкий Гр «+»
Наибольшее практическое значение:
стафилококки, в том

Фармакокинетика ванкомицина

практически не всасывается при приеме внутрь;
в ткани и жидкости

Синдром «красной шеи» или «синдром красного человека» (red neck or red

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах

Инициация трансляции

Элонгация

Терминация трансляции

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах

а) Препараты, подавляющие синтез белка на

Препараты, нарушающие синтез белка на рибосомах

Нарушение синтеза белка
(30S)
Аминогликозиды

Эритромицин
(1952 г.)

Кларитромицин
1970-е гг.
.
на фармрынке с 1991 г.

Азитромицин
(1983 г.)

Maкролиды

Механизм действия макролидов

Необратимо связываются с 50S субъединицей рибосомы.
Ингибируют пептидилтрансферазу ⇒ ↓

Механизм действия макролидов

Блокируют транслокацию рибосомы

Maкролиды

Основные недостатки «I поколения» (эритромицина):
короткий t1/2
низкая

Maкролиды
«Новые» макролиды («II поколение»):
более устойчивы в кислой среде желудка
хорошо проникают

Спектр антимикробного действия

УСД, преимущественно Гр «+».
Некоторые макролиды: гемофильная палочка (?),

Нарушения со стороны ЖКТ
(в т.ч. мотилиноподобное действие)

Побочные эффекты макролидов

Холестатический гепатит

Обратимая ототоксичность

Побочные эффекты макролидов

↑ интервала QT → жизнеугрожающая желудочковая аритмия
Пилоростеноз

Хлорамфеникол

Левомицетин (1949)

Механизм действия хлорамфеникола

Ингибирует пептидилтрансферазу ⇒
↓ элонгацию пептидной цепочки

Хлорамфеникол

Хлорамфеникол:

спектр антимикробного действия

ШСД:
Гр «+» и Гр «–» аэробные бактерии
Риккетсии
Анаэробные бактерии

Из-за серьезных побочных эффектов клиническое применение препарата ограничено.

Хлорамфеникол

Антибиотик «глубокого» резерва

Побочные эффекты хлорамфеникола

«Серый синдром» новорожденных
(«Gray baby syndrome»)
Рвота, вздутие живота, дыхательные

Побочные эффекты хлорамфеникола

Гематотоксичность
(апластическая анемия 1 : 10–40 000, летальность 100%)

Нейротоксичность

Хлорамфеникол:

Брюшной тиф
Бактериальный менингит
Риккетсиоз
Бруцеллез

показания

Линкозамиды

Линкомицин (1957 г.)
Клиндамицин (1965 г.)

Линкозамиды:

механизм действия

Сочетание механизмов действия
макролидов и хлорамфеникола

Линкозамиды:

спектр антимикробного действия

Гр «+» кокки: стафилококки, включая PRSA, но не

Хорошее проникновение в желчь, кости, легкие, через плацентарный барьер и в

Побочные эффекты линкозамидов

Раздражающее действие на путях введения

а) диспептические расстройства
(тошнота, рвота,

Препараты, подавляющие синтез белка на уровне 30S субъединицы рибосом

Тетрациклины

Тетрациклин (1953 г.)
Доксициклин (1967 г.)

Механизм действия тетрациклинов

Связываются с 30S субъединицей рибосомы.
Ингибируют связывание аминоацил-тРНК с аминоацильным

Общие свойства тетрациклинов

бактериостатическое действие
ШСД, но высокий уровень приобретенной резистентности

Тетрациклины:

спектр антимикробного действия

Гр «+» палочки
листерии, сибиреязвенная палочка, P. acne
Гр «–»

Тетрациклины:

спектр антимикробного действия

Спирохеты
Внутриклеточные возбудители
риккетсии
хламидии
микоплазмы
легионеллы

Тетрациклины:

фармакокинетика

Образуют плохорастворимые комплексоны с катионами двух- и трехвалентных металлов ⇒

Тетрациклины:

фармакокинетика

Тетрациклины как препараты выбора

ИППП (урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз;
сифилис и гонорея

Побочные эффекты тетрациклинов

Раздражающее действие на путях введения

а) диспептические расстройства
(тошнота, рвота,

Побочные эффекты тетрациклинов

Отложение в костях и эмали зубов в период роста
(окрашивание

Побочные эффекты тетрациклинов

Гепатотоксичность

Фототоксичность

Нарушение формирования костного скелета

Тетрациклины:

противопоказания

дети до 8 лет
беременность и кормление грудью
тяжелая патология

Аминогликозиды

I поколение
Стрептомицин (1943)
Канамицин (1957)
II поколение
Гентамицин (1963)
III поколение
Тобрамицин (1962)
Амикацин (1972)
Нетилмицин (1975)

Аминогликозиды

Механизм действия аминогликозидов

Необратимо связываются с 30S субъединицей рибосомы.
Нарушают считывание с мРНК

Аминогликозиды:

спектр антибактериального действия

АМГ действуют бактерицидно.

ШСД, смещенный в сторону Гр «–»
Гр «+»:

Аминогликозиды:

спектр антимикробного действия

НЕ являются препаратами выбора для лечения внебольничных респираторных инфекций!

Пневмококк

Аминогликозиды:

фармакокинетика

Плохое всасывание из желудочно-кишечного тракта.
Плохое проникновение в спинномозговую жидкость, бронхиальный секрет,

Побочные эффекты аминогликозидов

Нефротоксичность

Миорелаксация
(парестезии, мышечная слабость, остановка дыхания)

Ототоксичность

Фторхинолоны

Налидиксовая кислота

Ципрофлоксацин

Фармакоэпидемиология фторхинолонов

ФХ введены в медицинскую практику в 80-х годах
В ряде стран

Фторхинолоны

Синтетические АБП
Бактерицидное действие
Широкий спектр действия

Ципрофлоксацин, Левофлоксацин, Моксифлоксацин

Механизм действия

Ингибирование бактериальных топоизомераз, необходимых для синтеза ДНК:
в Гр (–)

Гр (+): Мокси- >Лево- >> Ципро-
S. aureus
Streptococcus pneumoniae
Гр (–): Ципро- =Лево-

Высокая биодоступность при приеме внутрь (80-100%):
Хорошая абсорбция
Пища замедляет достижение пиковой

Из-за проблем с безопасностью многие фторхинолоны были отозваны с рынка или

Побочные эффекты фторхинолонов

ЖКТ: диспептические расстройства
(тошнота, рвота, диарея)

ЦНС:
головная боль, головокруж-ие, бессонница,

Побочные эффекты фторхинолонов

ССС: увеличение интервала QT ⇒
желудочковые аритмии тип «пируэт»

Опорно-двигательный аппарат:
артропатия,

Факторы риска развития тендинитов и разрывов сухожилий

Основные

Возраст старше 60

Рекомендации ЕМА

05 октября 2018 г.
ЕМА рекомендовало ограничить использование фторхинолонов (пероральная, инъекционная

В июле 2016