Фармакогенетика. Генетические основы индивидуальной чувствительности к лекарствам

Июль 30, 2022

Главная
Медицина
Фармакогенетика. Генетические основы индивидуальной чувствительности к лекарствам

Содержание

2. ФАРМАКОГЕНЕТИКА Наука, изучающая место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства;
3. ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ 1957 – Признание генетической природы индивидуальной чувствительности к лекарствам (А. Мотульски: «Наследственность может объяснить
4. ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ Ответ на ЛС Генетические особенности пациента 50% 50% Пол Возраст Тяжесть течения основного
5. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ
6. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ Типы полиморфизмов: Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): самый распространенный тип полиморфизма, встречается, в среднем, через каждый
7. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
8. ГЕНЕТИКА ИЛИ ГЕНОМИКА Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия); Фармакогенетика – их генетические
9. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ Всасывание Распределение Биотрансформация Выведение Ферменты биотрансформации ЛС Транспортеры ЛС
10. ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА Приводящие к серьезным реакциям – применение ЛС противопоказано; Приводящие к неблагоприятным побочным реакциям,
11. ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию, связь с белками крови,
12. ТРАНСПОРТЕРЫ ЛС Ферменты, обеспечивающие функции всасывания, распределения и выведения из организмв ЛС; В фармакокинетике ЛС транспортёры
13. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1) Ген MDR1 (7q21.1) – кодирует мембранный белок Р-гликопротеин из семейства АВС-переносчиков; АТФ-зависимый
14. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1) Увеличенная экспрессия P-гликопротеина в кишечнике ограничивает абсорбцию субстратов Р-гликопротеина, тем самым снижая
15. СУБСТРАТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА
16. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ОБНАРУЖЕНИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1) Следует снижать дозу лекарств-субстратов Р-гликопротеина с узкой терапевтической
17. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ Трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ
18. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ
19. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ Биотрансформация - понятие, включающее все химические изменения, происходящие с ЛС в
20. ФЕРМЕНТЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ Фаза I: реакции биотрансформации: окисление, гидроксилирование, восстановление, гидролиз. Фаза II: реакции конъюгации - для
21. ГРУППЫ ИНДИВИДУУМОВ, РАЗЛИЧНЫХ ПО АКТИВНОСТИ ФКРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых
22. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450 Цитохром Р-450 (цитохром Р-450-зависимая монооксигеназа) – общее название ферментов семейства
23. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450
24. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ БУТИРИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ (ПСЕВДОХОЛИНЭСТЕРАЗЫ) Бутирилхолинэстераза – катализирует реакцию гидролиза ацетилхолина; Фермент катализирует реакцию гидролиза деполяризующего миорелаксанта
25. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT) Катализирует связывание с глюкуроновой кислотой многих ЛС, эндогенных соединений – билирубина, стероидных
26. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT) UGT1A1*1B, UGT1A1*26, UGT1A1*60, UGT2B15*2 – аллели со сниженной активностью
27. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ Наследственные нарушения глюкуронирования билирубина (UGT1): Синдром Жильбера (AR) Синдром Криглера-Найара
28. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT) NAT NAT NAT NAT2 NAT1 Ариламины
29. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT) Впервые полиморфизм ацетилирования был описан в 1960 г., при этом были выделены
30. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛС Полиморфизмы в генах, кодирующих белки, которые служат фармакологическими мишенями для
31. ИЗМЕНЕИНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; Порфирия.
32. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ Ответственен за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран под действием некоторых
33. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ Формы: негройдная – ускоренное разрушение фермента; средиземноморская – существование дефектного фермента со сниженной
34. ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ПОРФИРИИ Порфирия — наследственное заболевание, в основе которого лежит повышение активности синтетазы
35. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Фармакогенетический тест — идентификация конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа;
36. ТРЕБОВАНИЯ К ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОМУ ТЕСТУ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того
37. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПЦР и рестрикционный анализ Аллель-специфичный ПЦР Секвенирование Скрининг с зондами Taqman Анализ кривых плавления
38. Выявление генетических особенностей позволяет ИНДИВИДУАЛЬНО подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, что позволяет повысить
39. ПРИМЕРЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВАРЬИРУЮЩИМИ ОТВЕТАМИ НА ЛЕКАРСТВА
40. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НЕОБХОДИМЫ В СЛЕДУЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты
41. В реальной клинической практике фармакогенетическое тестирование в клинической практике применяется редко; Сертифицированных тестов меньше, чем установленных
42. Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) – гены CYP2C9 и VKORC1 Антидепрессанты и нейролептики - ген CYP2C9 Изониазид, пиразинамид,
43. Варфарин Клопидогрель (Плавикс, Зилт, Эгитромб) – ген цитохрома CYP2C19 – у примерно 30% пациентов наблюдается редуцированный
45. ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ - ФАРМАКОГЕНОМИКА Разработка ДНК-чипов, которые позволяют определять последовательности всех известных генов, определяющих фармакологический ответ
46. ВСЕ ЛЮДИ РАЗНЫЕ И НА ЛЕКАРСТВА ОНИ «ОТВЕЧАЮТ» ПО-РАЗНОМУ! Стандартизированный подход на основе доказательной медицины (стандарты,
48. Скачать презентацию

Слайд 2

ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Наука, изучающая место и роль генетических факторов в формировании ответа организма

человека на лекарственные средства;
Предмет изучения: особенности генетической конституции, которые ассоциированы с изменениями фармакологического ответа (генетически детерминированный фармакологический ответ).

Слайд 3

ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ
1957 – Признание генетической природы индивидуальной чувствительности к лекарствам (А.

Мотульски: «Наследственность может объяснить множество индивидуальных различий в эффективности ЛС и появление нежелательных реакций в результате их действия»);
1959 – Введение термина «фармакогенетика» (Ф.Фогель);
1977 –Установление генетической природы скорости метаболизма противитуберкулезного препарата дебризохина (полиморфизм гена CYP2D6);
1980 -Установление связи между токсичностью меркаптопурина и дефицитом фермента тиопуринтрансферазы;
1987 – Описание полиморфизма гена CYP2C9;
1990 – Исследование ассоциаций генетического полиморфизма с эффективностью лекарственной терапии;
2000 – Внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику;
2004 – Практическое применение первого фармбиочипа;
2007 – Первый генетический тест на чувствительность к антикоагулянту варфарину.

Слайд 4

ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ
Ответ
на ЛС
Генетические
особенности
пациента
50%
50%
Пол
Возраст
Тяжесть течения
основного
заболевания
Сопутствующие
заболевания,
особенно

печени
и почек
Совместно
применяемые
ЛС и БАД
Особенности питания
Вредные привычки:
курение, алкоголь,
наркотики

Слайд 5

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ

Слайд 6

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
Типы полиморфизмов:
Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): самый распространенный тип полиморфизма, встречается,

в среднем, через каждый 200 п.н. Локализованы как в кодирующих, так и в некодирующих участках генома.
Полиморфизм длины коротких последовательностей (SSLP): эти последовательности содержат повторы с различным числом коровых единиц, представлены в популяции серией аллелей, характеризуются высокой гетерозиготностью.
Инсерционно-делеционный полиморфизм – наличие/отсутствие участка ДНК.

Основа различий в ответе на ЛС;
Существование в популяции разных аллелей одного и того же локуса:
- частота более 1% в популяции
- не нарушает функцию гена.

GAATTTAAG
GAATTCAAG

NCACACACAN
NCACACACACACACAN
NCACACACACACAN

GAAATTCCAAG
GAAA[ ]CCAAG

Слайд 7

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

Слайд 8

ГЕНЕТИКА ИЛИ ГЕНОМИКА
Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия);
Фармакогенетика

– их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции);
Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты.

Слайд 9

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ
Всасывание
Распределение
Биотрансформация
Выведение
Ферменты
биотрансформации ЛС
Транспортеры ЛС
Рецепторы
Ферменты
Ионные каналы
Факторы

свертывания крови
Белки клеточного цикла
«Сигнальные» белки

«Мишени» ЛС
Патогенетические пути
заболеваний

Генетические полиморфизмы

CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
NAT2

MDR1
BCRP
SLO1B1

ACE I/D

ADRB1
ADRB2

VKORC1
ACE

Слайд 10

ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА
Приводящие к серьезным реакциям – применение ЛС противопоказано;
Приводящие к

неблагоприятным побочным реакциям, не относящимся к серьезным, - требуется применение ЛС в пониженной дозе (в минимально разрешенной дозе, регламинтированной инструкцией по медицинскому применению);
Приводящие к неэффективности ЛС или низкой эффективности – требуется применение ЛС в высокой дозе(в максимально разрешенной дозе, регламинтированной инструкцией по медицинскому применению).

Слайд 11

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию,

связь с белками крови, распределение ЛС и выведение их из организма человека;
К основным фармакокинетическим процессам относят: всасывание, метаболизм (биотрансформация), распределение и выведение. Эти процессы проходят с участием различных белков: транспортных, белков плазмы крови, ферментов биотрансформации. От их функционирования зависит концентрация ЛС в плазме крови, а влияние на них различных факторов может в конечном счёте изменить фармакологический ответ.

ЛС

ВСАСЫВАНИЕ

РАСПРЕДЕЛНИЕ

МЕТАБОЛИЗМ

Транспортеры
ЛС

Ферменты метаболизма ЛС

ВЫВЕДЕНИЕ

Слайд 12

ТРАНСПОРТЕРЫ ЛС
Ферменты, обеспечивающие функции всасывания, распределения и выведения из организмв ЛС;
В

фармакокинетике ЛС транспортёры выполняют следующие функции в зависимости от расположения:
При локализации в энтероцитах:
- «выброс» ЛС в просвет кишечника: гликопротеин Р (P-gp, MDR1), протеин резистентности рака груди (ВСRP), протеин 2, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2);
- всасывание ЛС: транспортёр I олигопептидов (РЕРТ1), полипептид В, транспортирующий органические анионы (ОАТР-В или ОАТР2В1).
При локализации в гепатоцитах:
- захват ЛС из крови: полипептиды А, В и С, транспортирующие органические анионы (ОАТР-А или ОАТР1В3, ОАТР-В или ОАТР2В1, ОАТР-С или ОАТР1В1), протеины 1, 3 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью
(MRP1, MRP3, MRP4);
- активная секреция ЛС в желчь: гликопротеин Р (MDR1), протеин 2, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), протеин резистентности рака груди.
При локализации в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев:
- захват ЛС из крови: транспортёры органических анионов 1, 2, и 3 (ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3);
- активная секреция в мочу: гликопротеин Р (MDR1), транспор- тёр органических анионов 4 (ОАТ4), протеины 2 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью
(MRP2, MRP4);
- реабсорбция ЛС: транспортёры 1 и 2 олигопептидов (РЕРТ1, РЕРТ2), протеин 1, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP1).
При локализации в эндотелиоцитах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ):
- транспортёры осуществляют «выброс» ЛС в просвет сосуда, не допуская их проникновения в центральную нервную систему (ЦНС), - гликопротеин Р (MDR1).

Слайд 13

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)
Ген MDR1 (7q21.1) – кодирует мембранный белок Р-гликопротеин

из семейства АВС-переносчиков;
АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток;
Осуществляет выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС, препятствует всасыванию ЛС из кишечника;
В ЖКТ выполняет роль «насоса», выкачивающего ксенобиотики из клетки в просвет кишки;
способствует выведению гепатоцитами ксенобиотики в желчь;
В эпителии почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу;
Р-гликопротеин эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, через плаценту

Слайд 14

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)
Увеличенная экспрессия P-гликопротеина в кишечнике ограничивает абсорбцию субстратов

Р-гликопротеина, тем самым снижая их биодоступность и предотвращая достижение терапевтических концентраций в плазме;
Снижение экспрессии Р-гликопротеина приводит к высоким концентрациям в плазме соответствующих ЛС, таким образом, возникает токсичность препарата.

Слайд 15

СУБСТРАТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА

Слайд 16

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ОБНАРУЖЕНИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)
Следует снижать дозу лекарств-субстратов Р-гликопротеина

с узкой терапевтической широтой (дигоксин, циклоспорин);
Не следует применять лекарства-субстраты Р-гликопротеина, нежелательные лекарственные реакции которых связаны с их проникновением через гистогематические барьеры (фексофенадин, лоперамид);
Назначать препараты с низкой биодоступностью, так как они могут оказаться у лиц с мутациями наиболее эффективными (статины, ингибиторы ВИЧ-протеиназы);
Назначать препараты, мишени которых расположены в ЦНС, а проникновение через гематоэнцефалический барьер затруднено, так как у этой категории они могут оказаться наиболее эффективными (противосудорожные, галоперидол).

Слайд 17

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ
Трансмембранные белки, ответственные за перенос

через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов, общее свойство которых – гидрофильность;
Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство Nа+-независимых транспортных систем, осуществляющих транспорт через мембрану ряда ЛС и их метаболитов.
Транспортёры органических анионов подразделяются на два семейства:
- органических переносчиков анионов - OAT
- органических анион-транспортирующих полипептидов – OATP;
Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством – ОСТ;
ОАТ, ОАТР, ОСТ обнаруживают в печени, почках, головном мозге и кишечнике, что позволяет им играть важную роль во всасывании, распределении и, самое главное - в выведении ЛС. ОАТ и ОСТ играют наибольшую роль в активной секреции гидрофильных ЛС в проксимальных почечных канальцах в мочу, а ОАТР - в гепатоцитах в жёлчь;
К субстратам транспортёров органических анионов и катионов относят ряд широко применяемых ЛС, включая β-лактамные антибиотики, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противовирусные и противоопухолевые средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Слайд 18

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ

Слайд 19

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
Биотрансформация - понятие, включающее все химические изменения,

происходящие с ЛС в организме. Результат биологической трансформации ЛС: с одной стороны - снижается растворимость веществ в жирах (липофильность) и повышается их растворимость в воде (гидрофильность), а с другой стороны - изменяется фармакологическая активность препарата;
I фаза биотрансформации (несинтетическая) - представляет собой реакции, в процессе которых ксенобиотики переходят в более гидрофильные соединения благодаря присоединению или освобождению активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH): ;
II фаза биотрансформации - синтетические реакции - соединение (коньюгация) ксенобиотиков и/или их метаболитов с эндогенными веществами; в результате образуются гидрофильные коньюгаты;

Слайд 20

ФЕРМЕНТЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
Фаза I: реакции биотрансформации: окисление, гидроксилирование, восстановление, гидролиз.
Фаза II:

реакции конъюгации - для повышения водорастворимости и элиминации из организма. Реакциями являются глюкуронирование,, ацетилирование, конъюгация с глутатионом, конъюгация с аминокислотами, метелтрование.

Слайд 21

ГРУППЫ ИНДИВИДУУМОВ, РАЗЛИЧНЫХ ПО АКТИВНОСТИ ФКРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной

скоростью метаболизма рассматриваемых ЛС. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента;
Медленные метаболизаторы – индивиды со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС. С генетической точки зрения они являются гомозиготами по функционально-дефектному аллелю гена, кодирующего соответствующий фермент. Иногда выделяют промежуточных метаболизаторов, к которым относят гетерозигот по функционально-дефектному аллелю. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.
Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы - характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. Часто в их генотипе присутствуют аллели, кодирующие изоформу соответствующего фермента с аномально высокой активностью, либо аллельные варианты, образованные дупликацией (амплификацией) функционально нормальных аллелей. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

Слайд 22

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450
Цитохром Р-450 (цитохром Р-450-зависимая монооксигеназа) –

общее название ферментов семейства Р450;
Цитохром Р-450 - гемопротеин - белок, содержащий гем;
Осуществляют не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвуют в синтезе глюкокортикостероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов (тромбоксан А2 и простациклин);
Наибольшее количество цитохрома Р-450 определяют в гепатоцитах. Однако цитохром Р-450 обнаруживают и в других органах, например в кишечнике и почках, лёгких и надпочечниках, головном мозге и коже, а также в плаценте и миокарде.

Слайд 23

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450

Слайд 24

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ БУТИРИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ (ПСЕВДОХОЛИНЭСТЕРАЗЫ)
Бутирилхолинэстераза – катализирует реакцию гидролиза ацетилхолина;
Фермент катализирует реакцию

гидролиза деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида, широко применяющегося в анестезиологии;

Слайд 25

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT)
Катализирует связывание с глюкуроновой кислотой многих ЛС, эндогенных

соединений – билирубина, стероидных гормонов, жирорастворимых витаминов, биогенных аминов, ряда ксенобиотиков, включая пестициды, канцерогены и др;
Конъюгация с глюкуроновой кислотой ведет к повышению водорастворимости.

Слайд 26

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT)
UGT1A11B, UGT1A126, UGT1A160, UGT2B152 – аллели со сниженной

активностью

Слайд 27

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ
Наследственные нарушения глюкуронирования билирубина (UGT1):
Синдром Жильбера (AR)
Синдром Криглера-Найара

Слайд 28

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT)
NAT
NAT
NAT
NAT2
NAT1
Ариламины

Слайд 29

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT)
Впервые полиморфизм ацетилирования был описан в 1960 г., при

этом были выделены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида;
У «медленных» ацетиляторов в связи с накоплением (кумуляцией) изониазида чаще наблюдаются полиневриты. Так, у «медленных» ацетиляторов период полувыведения изониазида составляет 3 ч, в то время как у «быстрых» ацетиляторов 1,5 ч;
Распространённость «медленных» ацетиляторов широко варьирует от 10-15% среди монголоидов до 50% среди представителей европеоидной расы На сегодняшний день известно около 15 мутантных аллелей гена NAT2.

Слайд 30

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛС
Полиморфизмы в генах, кодирующих белки, которые

служат фармакологическими мишенями для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.);

Слайд 31

ИЗМЕНЕИНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
Порфирия.

Слайд 32

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ
Ответственен за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных

мембран под действием некоторых ЛС;
Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона в восстановленную форму;
Восстановленный глутатион – активный оксидант, защищающий белки клеточных мембран от окисления;
У больных с недостаточностью фермента при применении ЛС, обладающих окислительными свойствами, происходит гемолиз эритроцитов.

Слайд 33

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ
Формы:
негройдная – ускоренное разрушение фермента;
средиземноморская – существование дефектного

фермента со сниженной функцией.

Слайд 34

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ПОРФИРИИ
Порфирия — наследственное заболевание, в основе которого

лежит повышение активности синтетазы δ-аминолевуленовой кислоты, что сопровождается избыточной продукцией этой кислоты и порфобилиногена;
Различают три формы порфирии, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу;
Клиническая картина обострения заболевания складывается из резких абдоминальный болей, полиневрита, психических нарушений и эпилептических припадков.
Некоторые ЛС могут провоцировать обострение порфирии.

Слайд 35

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Фармакогенетический тест — идентификация конкретных генотипов, ассоциированных

с изменением фармакологического ответа;
В основе таких тестов лежит ПЦР;
В качестве источника ДНК (генетического материала) используют кровь больного или соскоб буккального эпителия;
Результаты фармакогенетического теста представлены идентифицированными генотипами больного по тому или иному полиморфному маркеру;
Как правило, врач–клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста, т.е. формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента;
Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на применение препарата. Это позволяет подойти к выбору ЛС и режима его дозирования индивидуально, а иногда и выбрать тактику ведения пациентов;
Внедрение новых технологий тестирования, основанных на микрочипах (ДНК-чипы), позволит определять не отдельный полиморфизм конкретного гена, а проводить тотальный скрининг всех или почти всех аллельных вариантов в геноме человека, ассоциированных с изменением фармакологического ответа на прием ЛС, что, собственно, и является задачей фармакогеномики.

Слайд 36

ТРЕБОВАНИЯ К ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОМУ ТЕСТУ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ
Наличие выраженной ассоциации

между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НПР или недостаточная эффективность).
Выявляемый (как правило минорный) аллель должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%.
Фармакогенетический тест должен обладать высокой чувствительностью, специфичностью.
Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.
Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

Слайд 37

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
ПЦР и рестрикционный анализ
Аллель-специфичный ПЦР
Секвенирование
Скрининг с зондами Taqman
Анализ кривых плавления
Гибридизация

на олигонуклеотидных чипах

Гибридизация на олигонуклеотидных чипах с мелкими шариками (beads)

Слайд 38

Выявление генетических особенностей позволяет ИНДИВИДУАЛЬНО подойти к выбору ЛС и его

режима дозирования, что позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии и является экономически оправданным

ЗНАЧЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ

Слайд 39

ПРИМЕРЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С ВАРЬИРУЮЩИМИ ОТВЕТАМИ НА ЛЕКАРСТВА

Слайд 40

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ НЕОБХОДИМЫ В СЛЕДУЮЩИХ КЛИНИЧЕСКИХ СИТУАЦИЯХ
При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые,

психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)
При применении ЛС с узкой терапевтической широтой
При применении ЛС с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций
У пациентов из групп риска развития нежелательных лекарственных реакций
При условии если ЛС может вызвать прогностически неблагоприятное осложнение

Кукес В.Г., 2000

Слайд 41

В реальной клинической практике фармакогенетическое тестирование в клинической практике применяется редко;
Сертифицированных

тестов меньше, чем установленных ассоциаций «генотип-НЛР», стоимость их достаточно высока, и они доступны только в крупных городах;
В России необходимость фармакогенетического тестирования регламентирована приказом Минздрава еще в 2003 году.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ

Слайд 42

Антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) – гены CYP2C9 и VKORC1
Антидепрессанты и нейролептики -

ген CYP2C9
Изониазид, пиразинамид, рифампицин – ген NAT2
Оральные контрацептивы – ген фактора V свертывания (мутация Лейдена)
Атомоксетин – ген CYP2C9
Вориконазол – ген CYP2C19
Карбамазепин – ген HLA-B*1502
Абакавир – ген HLA-B*5701
Азатиоприн, 6-меркаптопурин – ген ТРМТ
Иринотекан – ген UGT1A1
В США доступно около 150 тестов

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ, РЕКОМЕНДОВАННЫЕ К ПРИМЕНЕНИЮ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В РАЗЛИЧНЫХ СТРАНАХ

Слайд 43

Варфарин
Клопидогрель (Плавикс, Зилт, Эгитромб) – ген цитохрома CYP2C19 – у примерно

30% пациентов наблюдается редуцированный метаболизм – замена препарата (Брилинта) или увеличение дозы препарата (до 300 мг/сут), а также избегать назначения лекарств со сходным метаболизмом (омепразол, флуконазол, флуоксетин и др.)
Азатиоприн и 6-меркаптопурин – ген TPMT – маркер риска токсических реакций на препараты – снижение дозы
Иресса и Тарцева (для лечения немелкоклеточного рака легкого) – препараты эффективны только у 10% больных с мутацией в одном из генов EGFR
Тесты для определения устойчивости к противоопухолевым препаратам Вектибикс, Эрбитукс, тамоксифену
Тесты для определения токсичности Иринотекана, 5-фторурацила

ПРИМЕРЫ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ, ДОСТУПНЫХ В РФ

Слайд 44

Слайд 45

ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ - ФАРМАКОГЕНОМИКА
Разработка ДНК-чипов, которые позволяют определять последовательности всех известных

генов, определяющих фармакологический ответ на различные лекарственные средства
Компания «Affymetrix» разработала электронный чип, способный выявить три тысячи однонуклеотидных полиморфизмов меньше чем за десять минут за несколько сотен долларов.
В Европе одобрен к применению чип Амличип Р-450, созданный для выбора нейролептиков и антидепрессантов
Создание банков ДНК больных, у которых развивались серьезные НЛР, в т.ч. и аллергической природы.
Понимание генетической чувствительности разных этнических популяций к НЛР
Выявление ассоциаций для разработки новых тестов персонализированной медицины
Возможность использовать опыт предшествующих клинических наблюдений

Слайд 46

ВСЕ ЛЮДИ РАЗНЫЕ И НА ЛЕКАРСТВА ОНИ «ОТВЕЧАЮТ» ПО-РАЗНОМУ!
Стандартизированный подход на

основе доказательной медицины
(стандарты, протоколы, клинические рекомендации)

Но в реальной жизни все пациенты не стандартные, а значит нужна персонализация применения лекарств

Фармакогенетика. Генетические основы индивидуальной чувствительности к лекарствам

Содержание

ФАРМАКОГЕНЕТИКАНаука, изучающая место и роль генетических факторов в формировании ответа организма

ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ1957 – Признание генетической природы индивидуальной чувствительности к лекарствам (А.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ Типы полиморфизмов:Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): самый распространенный тип полиморфизма, встречается,

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

ГЕНЕТИКА ИЛИ ГЕНОМИКАКлиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия);Фармакогенетика

ИЗМЕНЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТАПриводящие к серьезным реакциям – применение ЛС противопоказано;Приводящие к

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯФармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий пути введения, биотрансформацию,

ТРАНСПОРТЕРЫ ЛСФерменты, обеспечивающие функции всасывания, распределения и выведения из организмв ЛС;В

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)Ген MDR1 (7q21.1) – кодирует мембранный белок Р-гликопротеин

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)Увеличенная экспрессия P-гликопротеина в кишечнике ограничивает абсорбцию субстратов

СУБСТРАТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ОБНАРУЖЕНИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1)Следует снижать дозу лекарств-субстратов Р-гликопротеина

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВТрансмембранные белки, ответственные за перенос

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ТРАНСПОРТЕРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ И КАТИОНОВ

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИБиотрансформация - понятие, включающее все химические изменения,

ФЕРМЕНТЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИФаза I: реакции биотрансформации: окисление, гидроксилирование, восстановление, гидролиз. Фаза II:

ГРУППЫ ИНДИВИДУУМОВ, РАЗЛИЧНЫХ ПО АКТИВНОСТИ ФКРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИЭкстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450Цитохром Р-450 (цитохром Р-450-зависимая монооксигеназа) –

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT)Катализирует связывание с глюкуроновой кислотой многих ЛС, эндогенных

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ UDF-ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ (UGT)UGT1A1*1B, UGT1A1*26, UGT1A1*60, UGT2B15*2 – аллели со сниженной

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫНаследственные нарушения глюкуронирования билирубина (UGT1):Синдром Жильбера (AR) Синдром Криглера-Найара

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT)NATNATNATNAT2NAT1Ариламины

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ N-АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ (NAT)Впервые полиморфизм ацетилирования был описан в 1960 г., при

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛСПолиморфизмы в генах, кодирующих белки, которые

ИЗМЕНЕИНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХНедостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;Порфирия.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫОтветственен за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ДЕФИЦИТ) ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫФормы: негройдная – ускоренное разрушение фермента;средиземноморская – существование дефектного

ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ПОРФИРИИПорфирия — наследственное заболевание, в основе которого

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕФармакогенетический тест — идентификация конкретных генотипов, ассоциированных

ТРЕБОВАНИЯ К ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОМУ ТЕСТУ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУНаличие выраженной ассоциации

ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫПЦР и рестрикционный анализАллель-специфичный ПЦРСеквенированиеСкрининг с зондами TaqmanАнализ кривых плавленияГибридизация