Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на гемостаз

Основы гемостаза

Система гемостаза – это биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого

Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный)

I спазм микрососудов (рефлекторно и под воздействием медиаторов)
II

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Активация тромбоцитов под действием коллагена (К), обнажившихся субэндотелиальных тканевых структур

Система гемостаза

Повреждение эндотелия

Адгезия тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов
I обратимая

выход «адгезивных» белков

высвобождение медиаторов:
тромбоксана А2,

Коагуляционный гемостаз

Внутренний м-м

Контактная активация

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa + VIII
+ 3 ф-р
+ Са

X

Xa + V
+

Коагуляционный гемостаз

Внутренний м-м

Контактная активация (коллаген)

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa + VIII
+ 3 ф-р
+ Са

X

Xa +

II

фибрин-полимер

Внешний м-м

Высвобождение тканевых фосфолипаз

Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са

IIa

протромбин

тромбин

фибриноген

фибрин-мономер

III

Тканевый тромбопластин

VII

VIIa +

Противосвертывающая система

- Антитромбин III – медленный антикоагулянт, инактивирует все активированные ранее

Фибринолитическая система

VII

тромбин

Внешний м-м

Высвобождение тканевых фосфолипаз

Тканевый тромбопластин

Внутренний м-м

Контактная активация (коллаген)

XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa + VIII
+

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз

Антиагреганты

Арахидоновая к-та

Простациклин

циклооксигеназа

АТФ

цАМФ

5-АмФ

аденилатциклаза

Фосфоди-
эстераза

↓ Агрегация

Арахидоновая к-та

Тромбоксан А2

Цикло-
оксигеназа

↑Агрегация

Рец GP IIb/IIIa

АДФ

Арахидоновая к-та

Простациклин

циклооксигеназа

АТФ

цАМФ

5-АмФ

аденилатциклаза

Фосфоди-
эстераза

↓ Агрегация

Арахидоновая к-та

Тромбоксан А2

Цикло-
оксигеназа-1

↑Агрегация

рец IIb/IIIa

АДФ

Ингибиторы
циклооксигеназы (Аспирин)

Блокаторы
рецепторов GP

Ацетилсалициловая кислота – необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ)-1 тромбоцитов, преимущественно препятствует синтезу

Аспирин: противопоказания

Возраст до 18 лет (возможна энцефалопатия и поражение печени)
Эрозивно-язвенные поражения

Блокаторы рецепторов АДФ
Блокаторы АДФ-рецептора тромбоцитов
Влияние на агрегацию необратимое, эффект сохраняется

Клопидогрел

Пролекарство, метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450-3А, и только после

Синергическое взаимодействие клопидогрела и АСК при тромбообразовании

* Высокий кумулятивный антиагрегантный эффект

Тикагрелор (брилинта) – селективный антагонист рецепторов АДФ

ТИКАГРЕЛОР:
Связывается с рецепторами P2Y12 АДФ

Первый препарат, который продемонстрировал снижение риска повторного ИМ по сравнению с

Показания к применению

Нестабильная стенокардия, ИМ без подъема ST
ИМ с подъемом ST

Сравнительная эффективность тикагрелора и клопидогрела

Ингибирование агрегации тромбоцитов: начало эффекта

часы

1

2

Антикоагулянты прямого действия

1. Нефракционированный гепарин (НФГ)
Гепарин натрия
2. Фракционированные низкомолекулярные

Гепарин (лат. hepar – печень)

Открыл в 1916г. американский студент-медик Джей МакЛен,

IIa

II

фибрин-полимер

Внешний м-м

Высвобождение тканевых фосфолипаз

Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са

протромбин

тромбин

фибриноген

фибрин-мономер

III

Тканевый тромбопластин

VII

VIIa +

Механизм действия антикоагулянтов прямого действия

IIa

Xa

Xa

ATIII

ATIII

ATIII

Heparin

Heparin

Heparin

Гепарин имеет большую длину молекулы,
что обеспечивает

IIa

II

фибрин-полимер

Внешний м-м

Высвобождение тканевых фосфолипаз

Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са

протромбин

тромбин

фибриноген

фибрин-мономер

III

Тканевый тромбопластин

VII

VIIa +

Planès A.; Expert Opin Pharmacother. 2003; 4(9): 1551-61

Около 85% полисахаридных

IIa

II

фибрин-полимер

Внешний м-м

Высвобождение тканевых фосфолипаз

Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са

протромбин

тромбин

фибриноген

фибрин-мономер

III

Тканевый тромбопластин

VII

VIIa +

Показания для применения антикоагулянтов прямого действия

Лечение ОКС
Профилактика и лечение венозного тромбоза

Варианты применения НФГ
для парентерального введения

Подбор дозы НФГ проводится с помощью

Способ применения

Инъекцию проводят в ПЖК живота с помощью «готового» шприца

Преимущества НМГ

Высокая биодоступность при п/к введении
Более длительный Т ½ (возможность вводить

Побочные эффекты прямых антикоагулянтов

Препарат фондапаринукс (арикстра) имеет меньший риск развития тромбоцитопении

Подкожные гематомы

Противопоказания для назначения антикоагулянтов прямого действия

Аллергия или гиперчувствительность
Геморрагический диатез
Тромбоцитопения меньше

Лечение передозировки гепарина

Протамина сульфат в/в капельно из расчета 1 мг препарата

Пероральные антикоагулянты

Непрямые антикоагулянты

Варфарин – блокирует фермент эпоксид-редуктазу.
Начало действия наблюдается через 10-12

Непрямые антикоагулянты

Эффективность варфарина оценивается по значению показателя МНО (международное нормализованное отношение).
Цель

Режим дозирования варфарина

1 день – 2 таб (5 мг) однократно вечером

Реакции лекарственного взаимодействия АКНД

+ влияние приема алкоголя, изменение диеты и т.д.

Генетический полиморфизм изофермента CYP 2C9

Узкое терапевтическое окно
Непредсказуемая эффективность
Многочисленное лекарственное взаимодействие, взаимодействие с пищей
Медленное начало/прекращение действия
Необходимость

Точки приложения антикоагулянтов

Ривароксабан

Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al,

Сравнительная характеристика пероральных антикоагулянтов

Перевод с варфарина на ривароксабан (ксарелто)

Следует прекратить терапию варфарином
Назначить ривароксабан (ксарелто),

Перевод с ривароксабана (Ксарелто) на варфарин

Важно «перекрывать» терапию!
варфарин и ривароксабан (ксарелто)

Побочное действие антикоагулянтов
Кровотечение (ЖКТ, носовые, из урогенитального тракта
Гематома при ушибе
Анемия
Нарушения

Пациенты потенциально высокого риска кровотечения

Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с печеночной

Фибринолитики

Показания: - ОКС с подъемом сегмента ST ЭКГ - ТЭЛА - острый ишемический инсульт -

Фибринолитики