Острые лейкозы у детей. Диагностика

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ: ДИАГНОСТИКА

Кафедра педиатрии и неонатологии НГМУ
К.м.н., доцент Казначеев

Актуальность темы

Лейкоз является наиболее частой формой гемобластозов в детском возрасте. Среди

Актуальность темы

Частота на 1 млн в год
ОЛЛ 35
ОМЛ 7
Лимфомы 7
~ 2500

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Острый лейкоз заканчивается летально без лечения в 100%
До эры химиопрепаратов

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Преимущественно
в костном мозге
ЛЕЙКОЗЫ

Преимущественно
вне костного мозга
ЛИМФОМЫ
(ГЕМАТОСАРКОМЫ)

ОСТРЫЕ
ЛЕЙКОЗЫ

ХРОНИЧЕСКИЕ
ЛЕЙКОЗЫ

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
(БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

ЛИМФОМЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Традиционно все лейкозы делятся на острые (ОЛ) и хронические (ХЛ)
Выделение

ИСТОРИЯ ВОПРОСА (ОЛ)

Острый лейкоз выделен в отдельную нозологию в середине 19

Острые лимфобластные лейкозы у детей, история

первый случай ОЛ -1827 год
описание

ЭТИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

«В основе опухолевого роста всех гемобластозов лежит клональность – каждый

ЭТИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Ионизирующая радиация, лучевая терапия (20-40 рад)
Химические мутагены (цитостатические препараты: мустарген,

Этиология и эпидемиология лейкозов

Риск лейкоза в отдельных популяционных группах

ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Клональность – излечение
Опухолевая прогрессия – 103 -106 - 1012
Гемобластозы проходят

Принципы классификации гемобластозов

Три разновидности классификаций:
нозологическая,
по стадиям
С определение группы

По гисто- (цито-) генезу, характеру и направлению дифференцировки разрастающихся клеток:
Среди острых

Периоды острого лейкоза:

I.Начальный II. Период разгара заболевания III. Период ремиссии IV. Период обострения (рецидив) V.

Начальный период - 1-3 мес.

- характеризуется признаками неспецифической интоксикации, оссалгиями

Принципы клинико-лабораторной диагностики лейкозов

Особенности клиническое картины
Интоксикационный синдром (более выражен при острых

Генерализованное увеличение лимфатических узлов:

Гепатоспленомегалия

Некротические изменения слизистой оболочки рта, языка:

Поражение длинных трубчатых костей при остром лимфобластном лейкозе

Поражения трубчатых костей при ОЛЛ

Лейкемическая инфильтрация и изменения сосудов глазного дна при ОЛЛ

Лейкемическая инфильтрация роговицы

Поражение кожи при ОЛЛ

Клиника острых лейкозов Геморрагический синдром

Острые эрозия и язвы желудка

Субэпикардиальные кровоизлияния

Клиника острых лейкозов Геморрагический синдром

Поражение кожи волосистой части головы при ОЛЛ

Клинические маски острого лейкоза

лимфаденит,
эпидемический паротит,
туберкулез,
лимфогранулематоз,
ревматизм,
ревматоидный

Принципы клинико-лабораторной диагностики лейкозов
2. Изменения в периферической крови подозрительные на лейкоз:
Гипоплазия

Лабораторная диагностика ОЛЛ (КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ)

Анемия как правило нормохромная (снижение гемоглобина ниже

Острые лейкозы у детей обследование

Анализ крови клинический
- лейкоцитоз/лейкопения – более 50

ДИАГНОСТИКА ЛЕЙКОЗОВ

Клинический анализ крови + морфология
Морфология клеток костного мозга (пунктат костного

Острые лейкозы у детей обследование

Рентгенография грудной клетки
исследование костно-мозгового субстрата - передне/заднеподвздошная пункция

Нейролейкоз:

Метастазирование бластных клеток в ЦНС.
1) контактный путь – из костей

Формы нейролейкоза:

менингиальная (мозговые оболочки)
энцефалитическая (вещество мозга)
менингоэнцефалическая
поражение периферических стволов

Диагноз нейролейкоза ставится на основании обнаружения бластных клеток в ликворе.

В ликворе

Острый миелоидный лейкоз

Костный мозг

Острый лимфобластный лейкоз

ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ КРОВЬ

РУТИННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Морфологическая оценка аспирата костного мозга (миелограмма)

Цитохимия острых лейкозов

При острых лимфобластных лейкозах определяется отрицательная реакция на пероксидазу,

Положительная реакция на миелопероксидазу при ОМЛ

Цитогенетические исследования

G-бенд
FISH – метод
ПЦР

Транслокации
Делеции
Инверсии

Диагностические и прогностические мутации

Миелоидные лейкозы
t (8;21) – АML-ETO – M2
t (15;17)

Филадельфийская хромосома

FISH- МЕТОД (ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ ГИБРИДИЗАЦИЯ IN SITU)

Иммунофенотипирование

Клетки крови обрабатываются моноклональными антителами с флюоресцирующей меткой и направляют с

Иммунофенотипирование

Для подтверждения миелоидной природы лейкоза применяют мАТ к антигенам CD11, CD13,

TGCTGACCAACTCGTGTGTGAAAC

AAGCAGAGTTCAA-aagcccttcagc

СТРУКТУРА ТРЕХМЕРНОГО ГЕЛЕВОГО БИОЧИПА

ALL/CML-BIOCHIP

Дифференцированная терапия ОЛЛ в зависимости от результов молекулярной диагностики

Диагностика лейкоза:

1. Общий анализ крови + тромбоциты + СОЭ 2. Rо-графия

СОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЙКОЗОВ

Полихимиотерапия
Сопроводительная терапия
Аллогенная трансплантация костного мозга
Аутологичная трансплантация костного мозга

Лечение лейкоза:

Интенсивная полихимиотерапия в течение 6 месяцев и поддерживающая- сроком

Принципы химиотерапии

Учет конкретной формы лейкозы
Комбинация химиопрепаратов
Расчет дозы химиопрепаратов на м2
Четкое соблюдение

ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ

Индукция ремиссии

1012

106

Консолидация ремиссии
Поддерживающая терапия
Профилактика нейролейкемии

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Индукция ремиссии
Консолидация ремиссии
Поддерживающая терапия
Профилактика нейролейкемии

1012

106

106

Динамика опухолевой массы в процессе лечения острого лейкоза. Возможность излечения.

Классификация химиопрепаратов

Алкилирующие агенты (лейкеран, мелфолан, циклофосфан)
Антиметаболиты (метотрексат, цитарабин, меркаптопурин)
Противоопухолевые антибиотики (доксорубицин,

ОЛЛ. Принципы терапии 1

Непрерывная терапия 2-3 года
Индукция
винкристин+глюкокортикоиды+l-asp+ антрациклины
Консолидация/интенсификация
Циклофосфамид,Ara-C, НD

ОЛЛ. Принципы терапии 2

Induction

DNR 45 mg/mІ

VCR 1,5 mg/mІ

DEXA 6 mg/mІ

ASP 10 KU/mІ

TIT

BMP

15

22

29

36

1

8

if more than 10% blasts in BM

day

43

Protocol MB

week

7

13

15

21

29

23

31

MTX 30 mg/mІ

VCR 1,5 mg/mІ

DEXA 6 mg/mІ

6-MP 50 mg/mІ

ASP 10 KU/mІ

TIT

Protocol MB 2008
Standard Risk

Consolidation

Protocol MB 2008 high risk

Consolidation

week

7

13

15

21

29

23

31

MTX 30 mg/mІ

VCR 1,5 mg/mІ

DEXA 6 mg/mІ

6-MP

Осложнения химиотерапии (ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ)

Миелотоксический агранулоцитоз (всегда)- через неделю после курса
Инфекции
Сепсис
Пневмония
Стоматит
Проктит
Некротическая

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Стерильный блок!!
Современные антибиотики и противогрибковые препараты
Тромбоцитарная масса
Эритроцитарная масса
Свежезамороженная плазма
Профилактика

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Стерильный блок!!
Современные антибиотики и противогрибковые препараты
Тромбоцитарная масса
Эритроцитарная масса
Свежезамороженная плазма
Профилактика

Ремиссия лейкоза:

1) отсутствие клинических признаков - 1 мес.; 2) миелограмма:

КРИТЕРИИ РЕМИССИИ

Клинико-лабораторная ремиссии– менее 5% бластов в костном мозге
Цитогенетическая ремиссия –

Рецидив лейкоза:

Рецидив - восстановление клинических, гематологических признаков лейкоза. Виды: - ранний

Рецидивы ОЛЛ у детей, лечение.
ALL-REZ BFM 83 - 87 5-летняя

Рецидивы ОЛЛ у детей
результаты ALL REZ BFM90 в НИИ ДГ
в зависимости

Методы лечения острого лейкоза:

- трансплантация костного мозга: аллогенным костным мозгом (с удалением

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СК (селекция – возраст, сомат. статус и др.)

НLA –

АУТОЛОГИЧНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СК

Собственные СD 34+ клетки, забранные в ремиссию
Большие дозы химиопрепаратов

ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Target – мишень
Развитие молекулярной биологии
Направлено на основной молекулярный дефект

ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ОМЛ принципы современной терапии

Интенсивная индукция AraC+антрациклины
Интенсивный тайминг
3-4 цикла постремиссионной терапии с

ОМЛ Факторы риска при современной терапии

Риск ранней смерти
гиперлейкоцитоз, коагулопатия
Риск невыхода в ремиссию и

Дифференциальный диагноз ОЛ

Не вызывает затруднений, если морфологически подтвержден бластоз в пунктате

Сомневаешься – пунктируй!

Острый лейкоз следует отличать от апластической анемии, аплазий кроветворения