Современная терапия неходжкинских лимфом - ритуксимаб

к применению
Побочное действие препарата
Правила приготовления и хранения раствора
Стандартный режим дозирования

целый ряд хронических лимфопролиферативных заболеваний, отличающихся между собой по степени злокачественности, характеру, объему поражения, особенностям клинического течения и характеризуются клональной пролиферацией В- или Т-лимфоцитов.
За последние 40 лет подходы к лечению НХЛ значительно изменились: от назначения лучевой терапии (60–80-е годы прошлого века) и монохимиотерапии алкилирующими цитостатическими препаратами (хлорамбуцил, циклофосфамид) к назначению курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схемам CHOP, CVP, СНОЕР и прочих и высокодозовой химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией костного мозга (ТКМ).
При проведении рандомизированных исследований было доказано, что использование современных протоколов лечения больных с НХЛ позволяет увеличить уровень общих ответов на терапию, общую выживаемость больных, длительность ремиссии и уменьшить вероятность возникновения рецидива.

в терапии НХЛ. Они воздействуют на клетки-мишени, которые несут определенные антигены, и практически не оказывают воздействия на другие клетки, органы и ткани.
Одним из первых препаратов группы МКАТ, одобренных для лечения НХЛ, стал препарат ритуксимаб.
Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В–клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы – широкого круга аутоиммунных заболеваний.

выдан в 1998 году. На основе клинических испытаний по безопасности и эффективности препарата, в 1997 году Ритуксимаб был одобрен FDA США для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы, устойчивой к другим режимам химиотерапии.
Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, винкристин, преднизолон), превосходит CHOP в лечении диффузной лимфомы В-клеток и многих других В-клеточных лимфом.
В 2010 году препарат был одобрен Европейской Комиссией для поддерживающего лечения после первоначального лечения фолликулярной лимфомы.
Ритуксимаб в настоящее время совместно выпускается на рынок компаниями Biogen Idec и Genentech в США, Hoffmann-La Roche в Канаде и Европейском союзе, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo в Японии и AryoGen в Иране.

История создания препарата

антитело против белка CD20, который располагается на поверхности В-клеток иммунной системы (малигнизированных и нормальных).
Ритуксимаб разрушает В-клетки и поэтому используется для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточным количеством В-клеток, гиперактивных В-клеток, или дисфункциональных В-клеток, в том числе лимфомы, лейкозы, отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства.

Ритуксимаб-Rituximabum (род. Rituximabi)

Фармакологическая группа: Противоопухолевый иммуномодулирующий препарат. Моноклональные антитела

вливание, подкожное введение (с 2014 г.)
Биодоступность 100% (внутривенно)
Период полураспада: от 30 до 400 часов (в зависимости от дозы и продолжительности лечения)
Экскреция: неопределенная: может пройти фагоцитоз и катаболизм в ретикулоэндотелиальной системе

Торговое описание препарата

с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов.
По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент.
Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД.
Ритуксимаб имеет специфичность к CD20 антигену. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ.

Физико-химическая характеристика препарата

не исчезает и не трансформируется на неопластических клетках.
Этот антиген является негликозилированным мембранным белком В-лимфоцитов с молекулярной массой 35 кДа, участвующим во внутриклеточной передаче сигнала, дифференцировании В-лимфоцитов и мобилизации кальциевых каналов.
Этот антиген появляется как ранний маркер дифференцирования В-клеточной линии и экспрессируется с разной антигенной плотностью как на нормальных, так и на злокачественных популяциях В-лимфоцитов.
Антитела против CD20-антигена были получены для применения как в исследовательской работе, так и в практике терапии В-клеточных лимфом.

Характеристика CD20-АГ

особенностями дифференцировки В–клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул. Экспрессия CD20 наблюдается на мембране «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток. Поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В–лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками.

Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов в кровяное русло и поэтому не блокирует взаимодействие ритуксимаба с В–клетками, что увеличивает эффективность терапии.

Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В–клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент–зависимой и антитело–зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза

широко экспрессируется на В-клетках, начиная от ранних пре-В клеток до поздних в дифференцировке, но оно отсутствует на окончательно дифференцированных плазматических клетках.
Ритуксимаб имеет тенденцию присоединяться к одной стороне раковых В-клеток, образуя колпачок и вытягивая белки на эту сторону. Наличие колпачка изменяет эффективность естественных клеток-киллеров в уничтожении этих больных клеток. Когда естественные клетки-киллеры присоединяются к колпачку, существует 80% шанс убить клетку. В противоположность этому, если у В-клетки нет этого асимметричного кластера белка, она погибает только в 40% случаев. Были обнаружены следующие эффекты:
Fc часть ритуксимаба опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (опосредованную одним или более Fc рецепторами на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток.) и комплементзависимую цитотоксичность (вследствие C1q-связывания)
Ритуксимаб оказывает общее регуляторное воздействие на клеточный цикл.
Он увеличивает комплекс гистосовместимости II и молекулы адгезии LFA-1 и LFA-3 (лимфоцитарный функциональный антиген).
Вызывает выделение CD23.
Подавляет рецептор В-клеток.
Индуцирует апоптоз клеток CD20+.

В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.
Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6–9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

злокачественности или фолликулярная;
— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
— фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз:
— хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
— рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Показания к применению препарата

в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
— тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с ГКС.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии.

течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии

Инфузионные реакции. У большинства в ходе первой инфузии в пределах 30–120 мин., исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола: лихорадка и озноб/дрожь, тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия.

Инфекционные осложнения. Истощению пула B-клеток и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке.

паранеопластическую, синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая ОПН. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке, а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин.

Синдром лизиса опухоли. Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Легочная симптоматика. Усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты (1-5 %). Ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.

первичный или вторичный иммунодефицит;
тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
беременность;
период грудного вскармливания;

Противопоказания к применению препарата

Ограничения к применению:
Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными).
Т.к. препарат не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Препарат вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если препарат вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Правила приготовления и хранения раствора

антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
Если Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
Первоначальная терапия:
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:
— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
— 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
— 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):
— у ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить;
— при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить.

антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
Если Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.
В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС, 8 циклов.
Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Стандартный режим дозирования

к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.
Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.
Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).
Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).
Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Клинические исследования
В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.
Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.
Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).
Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).
Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.
В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности.
Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37).
Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.
Начальная терапия, 4 еженедельных введения.
Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес. Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.
Начальная терапия, 8 еженедельных введений.
суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес.

Клинические исследования

мембране В-лимфоцитов. Ритуксимаб связывается с В-лимфоцитами и убивает их. Однако, при этом гибнут не только аутореактивные лимфоциты, но и хорошие тоже. И получается, что препарат подавляет в организме весь В-клеточный иммунитет.
А как сделать так, чтобы вырубить только ауто-реактивные лимфоциты, а нормальные не трогать? До сих пор решения этой проблемы не было. Но скоро может появиться…chimeric antigen receptor
Вкратце, суть метода в том, что исследователь берет цитотоксический Т-лимфоцит и заменяет его природный Т-клеточный рецептор на другую конструкцию, например так: то, что внутри Т-лимфоцита – будет от Т-клеточного рецептора, а то, что снаружи – от моноклонального антитела против определенной мишени.
Что это дает? Это позволяет «натравить» Т-лимфоцит на нативный антиген (представленный без комплекса МНС), например, на рецептор В-лимфоцита специфичный против ауто-антигена.
Антитело – это растворимая форма В-клеточного рецептора, расположенного на мембране В-клетки. Если ты помнишь – каждый зрелый В- и Т-лимфоцит имеет рецепторы и способен продуцировать антитела только против одной конкретной мишени. Например, против Dsg3. Значит, чтобы победить болезнь – не нужно вырубать все В-лимфоциты, нужно убить только те, что несут на своей мембране В-клеточный рецептор против Dsg3.

часть бывшего Т-клеточного рецептора была заменена на молекулу Dsg3, а внутренняя была изменена так, чтобы усилить цитотоксические способности.
Что получилось? Получился Т-лимфоцит-убийца, который подманивает ауто-реактивный В-лимфоцит как будто бы молекулой Dsg3.
В-лимфоцит своими рецепторами против Dsg3 связывается с химерической конструкцией измененного цитотоксического Т-лимфоцита, и далее Т-лимфоцит делает то, для чего он предназначен – убивает В-лимфоцит.

*Ритуксимаб (Мабтера) 100 мг цена
1 упаковка- 890 евро

прицельной персонализированной терапии В-клеточных лимфом. Результаты их работы опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Сотрудники Стэнфордского университета выбрали в качестве мишени для терапии вариабельный участок В-клеточного рецептора, известный как идиотип. Он высокоспецифичен для клеток опухоли и отличается от здоровых В-лимфоцитов. В то же время, идиотип опухолевых клеток индивидуален для конкретного пациента, что делает применение готовых моноклональных антител непрактичным.
Исследователи предложили определять структуру идиотипа у каждого пациента. Затем в существующих библиотеках подбирается небольшой пептид со сродством к этому идиотипу, который синтезируют химически. В это время у пациента забирают антитела и отделяют от них неизменяемые фрагменты, способные к кристаллизации (Fc). Синтезированный пептид химически связывают с Fc, получая высокоспецифическое в отношении конкретной опухоли полусинтетическое пептидное антитело (peptibody).

активировали в опухолевых клетках фермент апоптоза каспазу-3, что приводило к их гибели. Кроме того, полусинтетические молекулы активировали фагоцитоз клеток опухоли макрофагами, причем делали это более сильно и специфично, чем моноклональные антитела к конкретному идиотипу и препарат ритуксимаб (моноклональное антитело к В-лимфоцитарному антигену CD20).
Эксперимент на иммунодефицитных мышах с пересаженной человеческой лимфомой показал, что период полувыведения пептидных антител из плазмы крови составляет около 24 часов. Их четырехкратное введение с интервалом в сутки привело к полному рассасыванию опухолей у всех животных, получивших терапию, при этом у мышей из контрольной группы наблюдался интенсивный рост новообразований.
«Пептидные антитела втрое меньше обычных антител по молекулярной массе, что обеспечивает их лучшее проникновение в ткани; они позволяют одной молекуле содержать более двух антигенсвязывающих участков, что повышает авидность к мишени», — пишут исследователи.