Современные подходы к диагностике и лечению сахарного диабета 2 типа

Содержание

Слайд 2

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ – определение Сахарный диабет – группа метаболических нарушений, характеризующихся

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ – определение

Сахарный диабет – группа метаболических нарушений, характеризующихся

гипергликемией, обусловленной дефектом секреции инсулина, действием инсулина или обоими факторами ВОЗ, 1999 г.
Сахарный диабет - хроническая гипергликемия, которая сопровождается поражением практически всех органов и систем (особенно почек, органов зрения, нервной и сердечно-сосудистой систем, кровеносных сосудов)


Слайд 3

The Global Burden IDF DIABETES ATLAS UPDATE 2012 In 2012 More

The Global Burden
IDF DIABETES ATLAS UPDATE 2012
In 2012
More than 371 million

people have diabetes.
The number of people with diabetes is increasing in every country.
Half of people with diabetes are undiagnosed.
4.8 million people died due to diabetes.
More than 471 billion USD were spent on healthcare for diabetes.

2011 год – 366 млн человек с диабетом;
2012 год – 371 млн человек с диабетом;
2013 год – 382 млн человек с диабетом;
2015 год – 415 млн человек с диабетом
К 2040 году – 642 млн

Каждые 10 секунд в мире становится на 2 больных сахарным диабетом больше.
Это 7 миллионов в год.
Каждые 7 секунд 1 человек умирает от связанного с диабетом заболевания.
Это 4 миллиона в год.

Слайд 4

Эпидемиология СД в РФ (Государственный регистр России больных СД на 01.01.2015

Эпидемиология СД в РФ
(Государственный регистр России больных СД на 01.01.2015

г.)

309 896

20454

взрослые

подростки

дети

4 014 240

ВСЕГО 4 045 564

10112

СД 1 типа – 340 462

СД 2 типа 3 705 102

412

346
В 2014 г. в РФ зарегистрировано 26 450 случаев смерти пациентов с СД.

Слайд 5

? А на самом деле?

?

А на самом деле?

Слайд 6

NATION — Всероссийское эпидемиологическое исследование распространенности сахарного диабета 2 типа у

NATION — Всероссийское эпидемиологическое исследование распространенности сахарного диабета 2 типа у

взрослого населения РФ

Исследование проведено по инициативе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в рамках меморандума, подписанного между ФГБУ ЭНЦ и «Санофи Россия» 28 февраля 2013 года в Кремле в присутствии президентов России В.В. Путина и Франции Ф. Олланда. Научный руководитель исследования – академик РАН, президент Российской ассоциации эндокринологов И.И. Дедов.

Слайд 7

I.Dedov, M. Shestakova, M.M. Benedetti, D. Simon, I. Pakhomov, G. Galstyan,

I.Dedov, M. Shestakova, M.M. Benedetti, D. Simon, I. Pakhomov, G. Galstyan,

Prevalence of Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the adult Russian population (NATION study), Diabetes Research and Clinical Practice (2016 115:90-95).

Около 6 млн. человек в России страдают СД2

2,5%

2,9%

5,4%

19,3%

75,3%

NATION
Всероссийское эпидемиологическое исследование распространенности сахарного диабета 2 типа у взрослого населения РФ

26 620
УЧАСТНИКОВ

Слайд 8

Диагностика

Диагностика

Слайд 9

Концентрация глюкозы в ммоль/л (мг/дл) капиллярная венозная венозная Цельная кровь Плазма

Концентрация глюкозы в ммоль/л (мг/дл)

капиллярная

венозная

венозная

Цельная кровь

Плазма

≥6,1 (≥110)

≥10,0 (≥180)

≥7,0 (≥126)


≥11,1 (≥200)

≥6,1 (≥110)

≥11,1 (≥200)

Натощак

Через 2 часа после нагрузки глюкозой

Диагностические критерии сахарного диабета (ВОЗ,1999-2006)

Случайное определение
≥ 11,1 ммоль/л

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы (сухое вещество)

Слайд 10

ГЛИКИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН «золотой» стандарт в оценке компенсации углеводного обмена у пациентов

ГЛИКИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН
«золотой» стандарт в оценке компенсации углеводного обмена у пациентов

с СД

C 2011 г. ВОЗ одобрила использование HbA1c для диагностики СД
СД HbA1c ≥ 6,5% (норма – до 6,0%)
Кратность измерения – 1 раз в 3 мес.

НbA1c

ADA
≤ 5,7 %

Слайд 11

НbA1c глюкоза плазмы Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7-ый выпуск 2015

НbA1c глюкоза плазмы

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7-ый выпуск

2015
Слайд 12

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Сахарный диабет 1 типа деструкция b-клеток поджелудочной

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сахарный диабет 1 типа
деструкция b-клеток поджелудочной железы,

приводящая
к развитию абсолютного дефицита инсулина
А. Аутоиммунный
Б. Идиопатический

1

Сахарный диабет 2 типа
Преимущественная инсулинорезистентность и относительная
недостаточность инсулина или преимущественный дефект
секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее

Слайд 13

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Другие типы сахарного диабета Генетические дефекты функции

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Другие типы сахарного диабета
Генетические дефекты функции b-клеток
Генетические

дефекты действия инсулина
Болезни экзокринной части поджелудочной железы
Эндокринопатии
Индуцированный лекарствами или химическими веществами СД
СД инфекционной природы
Необычные формы иммуно-опосредованного СД
Генетические синдромы, включающие СД

Гестационный сахарный диабет
Гипергликемия, впервые выявленная во время беременности, но не соответствующая критериям «манифестного» СД: глюкоза венозной плазмы натощак ≥ 5,1 но < 7,0 ммоль/л

Слайд 14

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Гестационный сахарный диабет – Гипергликемия, впервые выявленная

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Гестационный сахарный диабет –
Гипергликемия, впервые выявленная

во время беременности, но не соответствующая критериям «манифестного» СД: глюкоза венозной плазмы натощак ≥ 5,1 но < 7,0 ммоль/л

4

Факторы высокого риска развития ГСД:
ИМТ > 25 КГ/М2
Родственники I степени родства с СД
ГСД или другие нарушения углеводного обмена в анамнезе
Глюкозурия во время данной беременности

Факторы среднего риска развития ГСД:
Возраст старше 30 лет
Рождение ребенка весом более 4 кг или мертворождение в анамнезе
Рождение детей с врожденными пороками развития
Привычное невынашиание
Быстрая прибавка веса, многоводие

Слайд 15

Диагноз

Диагноз

Слайд 16

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013 ДИАГНОЗ

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013

ДИАГНОЗ

Слайд 17

Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по НвА1с Алгоритмы специализированной медицинской помощи

Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по НвА1с

Алгоритмы специализированной медицинской помощи

больным сахарным диабетом 7-ый выпуск 2015 год

* ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизни
Возраст

Осложнения
и / или
Длительность СД
>10 лет
и / или
Риск ГИПО-
Целевой
HbA1c, %

МОЛОДОЙ
(ОПЖ > 15 лет)

СРЕДНИЙ
(ОПЖ > 10 лет)

ПОЖИЛОЙ
(ОПЖ < 5 -10 лет)

≤ 6.5

≤ 7.0

≤ 7.5

≤ 8.0

-

-

+

-

+

+

Слайд 18

Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая микроангиопатия: нефропатия на стадии микроальбуминурии ХБП

Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая микроангиопатия: нефропатия на стадии микроальбуминурии ХБП

С3аА2. Диабетическая периферическая полинейропатия дистальный тип сенсорная симметричная форма. Диабетическая макроангиопатия: ИБС, безболевая? ишемия миокарда. Артериальная гипертензия II стадии, 2 степени повышения АД, риск 4. Атеросклероз аорты, брахиоцефальных артерий, артерий нижних конечностей. (Целевой уровень HbA1c <7,0% ИЛИ 7,0-7,5%)

Диагноз (пример)

Слайд 19

Лечение

Лечение

Слайд 20

1990 1995 2000 2005 2010 100 150 200 250 к-во больных

1990

1995

2000

2005

2010

100

150

200

250

к-во больных (млн) *

ПСМ
1942-1957

метформин
с 1957

акарбоза
с 1991

метформин (США)
с 1994

глимепирид
с 1996

троглитазон
с

1997

репаглинид
с 1998

розиглитазон,
пиоглитазон
с 1999

воглибоза
с 2000

натеглинид
с 2001

Авандамет,
глюкованс
с 2001-02

Сахароснижающие препараты в лечении СД 2 типа

* - International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2000-2016; Amos et al. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85.

Экзенотид
с 2006 г.

Ситаглиптин
с 2007г

Вилдаглиптин
с 2008г

Саксаглиптин
с 2010г

Лираглютид
с 2009г

Дапаглифлозин
с 2012г

300

2015

Эмпазлифлозин
с 2015г

Слайд 21

Патогенетические эффекты основных групп пероральных сахароснижающих препаратов ТЗД – тиазолидинидионы; иДПП-4

Патогенетические эффекты основных групп пероральных сахароснижающих препаратов

ТЗД – тиазолидинидионы; иДПП-4 –

ингибиторы деппептидилпептидазы 4 типа; ГПП-1 глюкагоноподобный пептид 1
Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40.

Метформин

ТЗД

иДПП-4,
Аналоги ГПП-1

иДПП-4,
Аналоги ГПП-1

Ингибиторы натрий-глюкозного
Ко-транспортера 2 типа
(SGLT-2)

Слайд 22

Производные сульфонилмочевины

Производные сульфонилмочевины

Слайд 23

Механизм действия ПСМ Глюкоза Аминокислоты Метаболизм АТФ АДФ K+ K+ Ca++

Механизм действия ПСМ

Глюкоза

Аминокислоты

Метаболизм

АТФ
АДФ

K+

K+

Ca++

Ca++

цАМФ+
АДФ

Высвобождение инсулина

ПСМ

Слайд 24

1942 г. Открытие производных сульфонилмочевины 70 лет 1942 - профессор Marcelle

1942 г. Открытие производных сульфонилмочевины 70 лет

1942 - профессор Marcelle J. Janbon сообщает

о тяжелой гипогликемии, развившейся у нескольких пациентов с тифом на фоне терапии новым препаратом VK 57 (Rhone-Poulenc) из группы сульфаниламидов
1942-1946 – Auguste Loubatieres: “…эффект сульфаниламида VK57 развивается только при сохранной поджелудочной железе, Этот препарат будет эффективен при лечении диабета, обусловленного «парезом секреции инсулина»”
Слайд 25

Конец 1950-х – 1960-е гг. 1-ое поколение ПСМ : фокус на

Конец 1950-х – 1960-е гг. 1-ое поколение ПСМ : фокус на

эффективность

Особенности и побочные эффекты 1-го поколения:
– связывание с белками плазмы, потребность в высоких дозах препаратов
межлекарственные взаимодействия (салицилаты, сульфаниламиды, фибраты, варфарин и т.д.)
антибактериальная активность
гипогликемии
потенциирование действия АДГ,
кардиоваскулярные события

Williams Textbook of Тendocrinology, 11 th edition
Management of Type 2 diabetes mellitus, ADA, 3rd edition, 1998

Слайд 26

Конец 1960-х – 1970 гг.: 2-ое поколение ПСМ – фокус на

Конец 1960-х – 1970 гг.: 2-ое поколение ПСМ – фокус на

параметры безопасности, позже - поиск плейотропных свойств

Побочные эффекты 2-го поколения: гипогликемии, увеличение веса, часть препаратов противопоказана при ХПН

Williams Textbook of Endocrinology, 11 th edition
Management of Type 2 diabetes mellitus, ADA, 3rd edition, 1998

Слайд 27

1995 г. - Глимепирид - ПСМ 3-го поколения: фокус на долговременную

1995 г. - Глимепирид - ПСМ 3-го поколения: фокус на долговременную сохранность

секреции инсулина, экстрапанкреатические свойства, удобство применения

K+

K+

ПСМ 2 генерации,
глиниды

Диссоциация

65 kDa

140 kDa

65 kDa

140 kDa

Мембрана β-клетки

Рецептор
к СМ (SUR1)

Калиевый канал

Kramer W et al., Biochim Biophys Acta 1994;1191: 278-290

Рецептор
к ГПП-1

Рецептор
к СМ (SURХ)

Глимепирид

Слайд 28

Бигуаниды

Бигуаниды

Слайд 29

Galega Officinalis French lilac Козлятник лекарственный Гуанидин

Galega Officinalis
French lilac
Козлятник
лекарственный

Гуанидин

Слайд 30

Механизм действия метформина

Механизм действия метформина

Слайд 31

Слайд 32

Механизм действия метформина Уменьшение продукции глюкозы печенью Повышение чувствительности к инсулину

Механизм действия метформина

Уменьшение продукции глюкозы печенью
Повышение чувствительности к инсулину периферических тканей
Повышение

утилизации глюкозы в кишечнике
Анорексигенное действие периферического типа
Улучшение показателей жирового обмена
Влияние на реологические свойства крови
Подавление неферментативного гликозилирования белков
Уменьшение концентрации норадреналина и снижение АД у лиц с инсулинорезистентностью
Слайд 33

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы

Слайд 34

Тиазолидиндионы Pioglitazone Troglitazone Rosiglitazone Day C. Diabetic Medicine 1999;16:179–192.

Тиазолидиндионы

Pioglitazone

Troglitazone

Rosiglitazone

Day C. Diabetic Medicine 1999;16:179–192.

Слайд 35

Механизм действия Повышение активности переносчиков глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 в мышечной

Механизм действия

Повышение активности переносчиков глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 в мышечной и

жировой ткани
Повышение аутофосфорилирования и киназной активности инсулиновых рецепторов
Снижение экспрессии TNF-α, усиливающего инсулинорезистентность мышечной и жировой тканей
Снижение глюконеогенеза
Слайд 36

Препараты инкретинового ряда Жилатье - ящерица-монстр из семейства ядозубов

Препараты инкретинового ряда

Жилатье - ящерица-монстр из семейства ядозубов

Слайд 37

Инкретины гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на прием пищи и

Инкретины
гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на прием пищи и

способствующие повышению секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы

Действие инкретинов составляет 60% инсулинового ответа в постпрандиальном состоянии!

Слайд 38

Краткая история открытия инкретинов ДПП-4=дипептидилпептидаза-4; ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1. 1.

Краткая история открытия инкретинов

ДПП-4=дипептидилпептидаза-4; ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1.
1. Creutzfeldt W.

Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM et al. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634. 4. McIntyre N et al. Lancet. 1964;41:20–21. 5. Elrick H et al. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK et al. Histochemie. 1966;7(3):197–201. 7. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. 8. Kreymann B et al. Lancet. 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957.

1902 – Первое наблюдение влияния факторов кишечника на секрецию поджелудочной железы1,2

1932 – Впервые введен термин инкретин3

1964 – Показано действие инкретина1,4,5

1966 – Первое описание ДПП-46

1973 – ГИП идентифицирован в качестве инкретина человека1

1986 – Показано, что действие инкретина ↓ у пациентов с СД 2 типа7

1987 – ГПП-1 идентифицирован в качестве инкретина человека8

1995 – ДПП-4 признан ферментом, который инактивирует ГИП и ГПП-19,10

Слайд 39

Количество Годы Открытие и идентификация пептидов ЖКТ 1900 2000 1940 1960

Количество

Годы

Открытие и идентификация пептидов ЖКТ

1900

2000

1940

1960

1980

1920

10

40

30

20

Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид, 1971

Глюкагоноподобный пептид-1, 1985

Применение в

клинической практике
Слайд 40

Глюкоза в плазме венозной крови (ммоль/л) Время (мин) C-пептид (нмоль/л) 11

Глюкоза в плазме венозной крови (ммоль/л)

Время (мин)

C-пептид (нмоль/л)

11

5,5

0

01

60

120

180

01

60

120

180

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Время (мин)

02

02

Эффект инкретинов

Пероральная глюкоза

В/в глюкоза

Среднее ± ст.ош.; n=6; *P≤0,05; 01-02 = время инфузии глюкозы

Действие инкретинов приводит к усилению ответа β-клеток на перорально вводимую глюкозу, в отличие от внутривенного введения

McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964;41:20–21. Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

Слайд 41

L-клетка (подвздошная кишка) Проглюкагон ГПП-1 [7–37] ГПП-1 [7–36 NH2] K-клетка (тощая

L-клетка
(подвздошная кишка)

Проглюкагон

ГПП-1 [7–37]

ГПП-1 [7–36 NH2]

K-клетка
(тощая кишка)

ProGIP

GIP [1–42]

GIP= глюкозозависимый инсулиноподобный пептид;

ГПП- 1 –глюкагонподобный пептид
Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.

Инкретины синтезируются и секретируются кишечником в ответ на прием пищи

Слайд 42

Роль инкретинов в гомеостазе глюкозы ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1. aЭффекты

Роль инкретинов в гомеостазе глюкозы

ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1.
aЭффекты возникают только

при фармакологических уровнях ГПП-1.
1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606.

ГПП-1

- Ингибирует опорожнение желудка a,1,2

- Снижает потребление пищи и массу тела a,2

- В зависимости от уровня глюкозы ингибирует секрецию глюкагона в альфа-клетках1

- В зависимости от уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина в бета-клетках 1

- Выделяется из L-клеток в подвздошной и толстой кишки 1,2

ГИП

- Не оказывает значимого влияния на сытость и массу тела 2

- Не влияет на опорожнение желудка 2

- В зависимости от уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина в бета-клетках 1

- Выделяется из К-клеток в двенадцатиперстной кишке1,2

Слайд 43

Экспериментальные данные указывают на благоприятное влияние ГПП-1 на сердце Рецепторы ГПП-1

Экспериментальные данные указывают на благоприятное влияние ГПП-1 на сердце

Рецепторы ГПП-1 экспрессируются

в ткани сердца у грызунов и у человека
На животных моделях повреждения сердца или сердечной недостаточности ГПП-1:
Повышает чувствительность миокарда к инсулину и захват глюкозы
Увеличивает сердечный выброс
Снижает конечно-диастолическое давление в левом желудочке
Уменьшает область инфаркта, образующегося вследствие ишемии миокарда

Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Слайд 44

цАМФ Депо Ca2+ ↑Ca2+ Усиление экзоцитоза Инсулин Гранулы инсулина АТФ Аденилат

цАМФ

Депо Ca2+

↑Ca2+

Усиление экзоцитоза

Инсулин

Гранулы инсулина

АТФ

Аденилат циклаза

G-белок

ГПП-1

Механизмы усиления секреции инсулина под

действием ГПП-1

Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Слайд 45

Сахарный диабет 2 типа (n=10) Адаптировано из: Nauck MA и соавт.

Сахарный диабет 2 типа (n=10)

Адаптировано из: Nauck MA и соавт. Diabetologia.

1993;36:741-4.

-30

0

60

120

180

240

270

180

90

0

Плацебо

*

*

*

*

*

*

*

ГПП-1

Глюкоза (мг/дл)

Плацебо

ГПП-1

300

200

100

0

*

*

*

*

*

*

*

*

ГПП-1

Плацебо

-30

0

60

120

180

240

Инсулин (пмоль/л)

ГПП-1

Плацебо

-30

0

60

120

180

240

Глюкагон (пмоль/л)

Время (мин)

Среднее значение (ст.ош.); *P < 0,05

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) вызывает усиление секреции инсулина по глюкозозависимому механизму

Слайд 46

Физиологические зоны приложения действия инкретинов Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65. Эффекты

Физиологические зоны приложения действия инкретинов

Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

Эффекты ГПП-1 в

периферических тканях
ГПП-1 может оказывать непосредственное воздействие на эндокринную функцию поджелудочной железы, сердце, желудок и головной мозг, в то время как его воздействие на печень и мышцы является опосредованным.
Слайд 47

Секреция и эффекты ГПП-1 1. Mentlein R и соавт. Eur J

Секреция и эффекты ГПП-1

1. Mentlein R и соавт. Eur J Biochem.

1993;214(3):829-35. 2. Eng J и соавт. J Biol Chem. 1992;267:7402-5.

Секреция ГПП-1 в кишечнике

ГПП-1(9-36)
Неактивный

ГПП-1 (7-36)
Активный

ДПП-4

Быстрая инактивация
(>80% пула)

Смешанная пища

Время полужизни
ГПП-1 составляет
менее 2 минут

Резистентны к инактивации ДПП-4
Эксенатид
Эксенатид LAR*
Лираглютид*

Блокируют активность фермента ДПП-4
Саксаглиптин (Онглиза)
Ситаглиптин (Янувия)
Вилдаглиптин (Галвус)

Слайд 48

Ингибиторы ДПП- 4 Ситаглиптин (Янувия) Вилдаглиптин (Галвус) Саксаглиптин (Онглиза) Линаглиптин (Тражента)

Ингибиторы ДПП- 4

Ситаглиптин (Янувия)
Вилдаглиптин (Галвус)
Саксаглиптин (Онглиза)
Линаглиптин (Тражента)
Алоглиптин (Випидия)

Аналоги/миметики ГПП-1

Экзенатид (Баета)
Лираглютид (Виктоза)

Препараты

инкретинового ряда
Слайд 49

Y. M. Cho & T. J. Kieffer Diabetologia (2011) 54:219–222 Метформин действует как ГПП-1 и ГИП

Y. M. Cho & T. J. Kieffer Diabetologia (2011) 54:219–222

Метформин действует

как ГПП-1 и ГИП
Слайд 50

Механизмы действия основных таблетированных препаратов СМ=сульфонилмочевина; ТЗД=тиазолидиндионы; ДПП-4=дипептидилпептидаза 4. 1. Inzucchi

Механизмы действия основных таблетированных препаратов

СМ=сульфонилмочевина; ТЗД=тиазолидиндионы; ДПП-4=дипептидилпептидаза 4.
1. Inzucchi SE. JAMA

2002;287(3):360–372; 2. Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31(2):133–147.

Ключевые эффекты

Слайд 51

Препараты из группы ингибиторов SGLT2

Препараты из группы ингибиторов SGLT2

Слайд 52

Ингибиторы SGLT1 a Незначительно увеличивают объем суточной мочи ( ~1 дополнительное

Ингибиторы SGLT1

a Незначительно увеличивают объем суточной мочи ( ~1 дополнительное мочеиспускание

в сутки или ~375 мл/сутки).1
b Было показано в ходе проведения 12-недельного исследования с участием здоровых добровольцев и больных с СД 2 типа 1

Селективно ингибирует SGLT2 в проксимальных почечных канальцах 1,2
Удаляет из организма с мочой приблизительно 70 грамм глюкозы в сутки (что соответствует 280 ккал/сутки) 1,a,b

Повышение экскреции глюкозы с мочой

Фильтрация глюкозы

Уменьшение реабсорбции глюкозы

Glucose

Форсига

SGLT2

Форсига™ (дапаглифлозин) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG. Middlesex, United Kingdom; 2012.
Bailey CJ, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10(4):193–199.

Проксимальный каналец

Ингибиторы натрий-глюкозного
ко-транспортера 2 типа (НГЛТ2, SGLT2)

Слайд 53

Дапаглифлозин (Форсига) Канаглифлозин (Инвокана) Эмпаглифлозин (Джардинс) Ипраглифлозин (КИ не завершены) Препараты из группы ингибиторов SGLT2

Дапаглифлозин (Форсига)
Канаглифлозин (Инвокана)
Эмпаглифлозин (Джардинс)
Ипраглифлозин (КИ не завершены)

Препараты из группы ингибиторов

SGLT2
Слайд 54

Консенсус Российской Ассоциации Эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf

Консенсус Российской Ассоциации Эндокринологов
по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД

2 типа

http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf

Слайд 55

И.И. Дедов, М.В.Шестакова, А.С.Аметов, М.Б.Анциферов, Г.Р.Галстян, А.Ю. Майоров, А.М.Мкртумян, Н.А.Петунина, О.Ю.Сухарева

И.И. Дедов, М.В.Шестакова, А.С.Аметов, М.Б.Анциферов, Г.Р.Галстян, А.Ю. Майоров, А.М.Мкртумян,
Н.А.Петунина, О.Ю.Сухарева

Стратификация

лечебной тактики пациентов с СД 2 типа в зависимости от исходного HbA1c

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом
7-ый выпуск 2015 год

Слайд 56

Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов МЕТ СМ ТЗД иДПП-4 БАЗАЛЬНЫЙ ИНСУЛИН аГПП-1

Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов

МЕТ

СМ

ТЗД

иДПП-4

БАЗАЛЬНЫЙ
ИНСУЛИН

аГПП-1

иНГЛТ-2

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7-ый

выпуск 2015 год
Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2.
Слайд 57

Комбинация 2х препаратов кроме нерациональных сочетаний Резерв: комбинация с инсулином Исходный

Комбинация 2х препаратов
кроме нерациональных
сочетаний
Резерв:
комбинация с инсулином

Исходный HbA1c

HbA1c
7,6-9,0%

1 этап.


Старт терапии

Изменение образа жизни

Выбор индивидуальной цели лечения при HbA1c от 7.6 до 9.0%

2 этап.
Интенсификация терапии

Комбинация 3х препаратов
кроме нерациональных сочетаний

Снижение HbA1c
≥1% за 6 мес или
достигнута индивид. цель

Индивиду-альная цель за 6 мес не достигнута

Продолжить исходную терапию

3 этап.
Интенсификация терапии

Инсулин ±
Другие
препараты

Инд. Цель
за 6 мес достигнута

Инд. Цель
за 6 мес не достигнута

Продолжить терапию

И.И. Дедов, М.В.Шестакова, А.С.Аметов, М.Б.Анциферов, Г.Р.Галстян, А.Ю. Майоров, А.М.Мкртумян,
Н.А.Петунина, О.Ю.Сухарева

Стратификация лечебной тактики пациентов с СД 2 типа в зависимости от исходного HbA1c

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом
7-ый выпуск 2015 год

Слайд 58

Исходный HbA1c HbA1c > 9.0% 1 этап. Старт терапии Изменение образа

Исходный HbA1c

HbA1c
> 9.0%

1 этап.
Старт терапии

Изменение образа жизни

Выбор индивидуальной цели

лечения при уровне HbA1c >9%

2 этап.
Интенсификация терапии
Инсулин
±
Другие препараты
Альтерна-тива:
Комбинация
2 или 3 препаратов,
1 из которых - ПСМ

Снижение
HbA1c ≥ 1.5%
за 3-6 мес:

Интенсификация инсулино-терапии

Индивиду-альная цель за 6 мес не достигнута

3 этап.
Интенсификация терапии

Инсулин ±
Другие препараты

Продолжить терапию

Инд. Цель за 6 мес не достигнута

Инд. Цель
за 6 мес не достигнута

Инд. Цель
за 6 мес достигнута

Инд. Цель за 6 мес достигнута

Интенсификация инсулинотерапии

Комбинация 2х или 3х препаратов кроме нерациональных сочетаний

Комбинация 2х или 3х препаратов кроме нерациональных сочетаний

И.И. Дедов, М.В.Шестакова, А.С.Аметов, М.Б.Анциферов, Г.Р.Галстян, А.Ю. Майоров, А.М.Мкртумян,
Н.А.Петунина, О.Ю.Сухарева

Стратификация лечебной тактики пациентов с СД 2 типа в зависимости от HbA1c

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больнымханым диабетом
7-ый выпуск 2015 год

Слайд 59

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ СД СЕЙЧАС: Достижение целевых показателей метаболического контроля Профилактика или

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ СД

СЕЙЧАС:
Достижение целевых показателей метаболического контроля
Профилактика или лечение осложнений
Минимизация

гипогликемий и их последствий
Снижение веса
СС безопасность
Онкобезопасность
Минимальное влияние на функцию почек

РАНЬШЕ:
Сохранение жизни
Ликвидация симптомов декомпенсации

Слайд 60

Эффективность

Эффективность

Слайд 61

Сравительная эффективность ССП Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7-ый

Сравительная эффективность ССП

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7-ый выпуск

2015 год
Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2
.
Слайд 62

Динамика HbA1c на фоне длительной терапии иНГЛТ2 (на примере Эмпаглифлозина) 2294

Динамика HbA1c на фоне длительной терапии иНГЛТ2 (на примере Эмпаглифлозина)

2294

2296

2296

Placebo

Empagliflozin 10

mg

Empagliflozin 25 mg

2272

2272

2280

2188

2218

2212

2133

2150

2152

2113

2155

2150

2063

2108

2115

2008

2072

2080

1967

2058

2044

1741

1805

1842

1456

1520

1540

1241

1297

1327

1109

1164

1190

962

1006

1043

705

749

795

420

488

498

151

170

195

12

28

52

94

108

80

122

66

136

0

150

164

178

192

206

40

Все пациенты (в том числе те, кто прекратил прием исследуемого препарата или кому были инициированы новые методы лечения) были включены в данную смешанную модель повторного оценочного анализа
Ось Х: моменты времени с количеством данных, доступных для предварительно запланированных измерений

Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

Слайд 63

Безопасность

Безопасность

Слайд 64

HbA1c=haemoglobin A1c; OAD, oral antidiabetic drugs. Jacob AN, et al. Diabetes

HbA1c=haemoglobin A1c; OAD, oral antidiabetic drugs. Jacob AN, et al. Diabetes Obes

Metab. 2007; 9:386–393; Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427–2443; Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006; 20: 395–401.

Снижение HbA1c связано с повышенным риском гипогликемий и повышением массы тела

Масса тела и гипогликемии

HbA1c

Проблемы гликемического контроля

Слайд 65

Влияние на вес и риск гипогликемии

Влияние на вес и риск гипогликемии

Слайд 66

Сравительное влияние на вес и риск гипогликемии ПССП Алгоритмы специализированной медицинской

Сравительное влияние на вес и риск гипогликемии ПССП

Алгоритмы специализированной медицинской помощи

больным сахарным диабетом 7-ый выпуск 2015 год
Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2
.
Слайд 67

Динамика массы тела на фоне иНГЛТ (на примере эмпаглфлозина) 2285 2290

Динамика массы тела на фоне иНГЛТ (на примере эмпаглфлозина)

2285

2290

2283

Плацебо

Эмпаглифлозин 10 мг

Эмпаглифлозин

25 мг

1915

1893

1891

2215

2238

2226

2138

2174

2178

1598

1673

1678

1239

1298

1335

425

483

489

Плацебо

Эмпаглифлозин 10 мг

Эмпаглифлозин 25 мг

28

52

108

0

164

220

12

Все пациенты (в том числе те, кто прекратил прием исследуемого препарата или кому были инициированы новые методы лечения) были включены в данную смешанную модель повторного оценочного анализа
Ось Х: моменты времени с количеством данных, доступных для предварительно запланированных измерений

Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

Слайд 68

Сердечно-сосудистая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Слайд 69

Исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 (мета-анализ) *Except for the Trajenta® data set,

Исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 (мета-анализ)

*Except for the Trajenta® data set, which

is hazard ratio. 1. Johansen O-E, et al. ADA 2013, Abstract 2013-A-1926; 2. Engel SS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:3; 3. Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:485–494; 4 Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16–27; 5. White WB, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar 12. [Epub ahead of print]

Риск сердечно-сосудистых событий не повышается у пациентов, получающих иДПП-4

Отношение рисков* для главных сердечно-сосудистых событий

Всего пранализировано пациентов

8,622

14,611

10,988

4,607

Первичные конечные точки

СС смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии

Основное побочное кардиологическое явление

ОКС, транзиторная ишемическая атака, инсульт, СС смерть

ИМ, инсульт, СС смерть

Ингибитор ДПП4 лучше

Препарат сравнения лучше

1

1/2

1/4

1/8

2

4

8

Линаглиптин1
(HR)

Ситаглиптин
(IRR)

Вилдаглиптин3
(RR)

Саксаглиптин4
(RR)

0.78

0.83

0.84

0.42

0.55

1.12

0.53

1.3

0.62

1.14

0.23

0.80

Прямого сравнения иДПП-4 не проводилось

Слайд 70

Отношение рисков для первичных точек Johansen O-E, et al. ADA 2013, Abstract 376-OR..

Отношение рисков для первичных точек
Johansen O-E, et al. ADA 2013, Abstract

376-OR..
Слайд 71

Исследование EMPA-REG OUTCOME *Монотерапия или в комбинации Данные (%) для пациентов,

Исследование EMPA-REG OUTCOME

*Монотерапия или в комбинации
Данные (%) для пациентов, получавших ≥1

дозы исследуемого препарата.

Исходные характеристики больных в группах не различались
Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

Слайд 72

Динамика систолического АД на фоне приема иНГЛТ (на примере эмпаглифлозина) 2322

Динамика систолического АД на фоне приема иНГЛТ (на примере эмпаглифлозина)

2322

2322

2323

Плацебо

Эмпаглифлозин 10

мг

Эмпаглифлозин 25 мг

2235

2250

2247

2203

2235

2221

2161

2193

2197

2133

2174

2169

2073

2125

2129

2024

2095

2102

1974

2072

2066

1771

1853

1878

1492

1556

1571

1274

1327

1351

1126

1189

1212

981

1034

1070

735

790

842

450

518

528

171

199

216

Плацебо

Эмпаглифлозин 10 мг

Эмпаглифлозин 25 мг

16

28

52

94

108

80

122

66

136

0

150

164

178

192

206

40

Все пациенты (в том числе те, кто прекратил прием исследуемого препарата или кому были инициированы новые методы лечения) были включены в данную смешанную модель повторного оценочного анализа
Ось Х: моменты времени с количеством данных, доступных для предварительно запланированных измерений

Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

Слайд 73

Общая смертность, сердечно-сосудистая смерть и смерть от несердечно-сосудистых причин В пользу

Общая смертность, сердечно-сосудистая смерть и смерть от несердечно-сосудистых причин

В пользу эмпаглифлозина


В пользу плацебо

ОР, отношение рисков, ДИ, доверительный интервал

Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

Слайд 74

Cердечно-сосудистая смерть ОР 0.62 (95% ДИ 0.49, 0.77) p (через 48

Cердечно-сосудистая смерть

ОР 0.62
(95% ДИ 0.49, 0.77)
p<0.0001
(через 48 месяцев)

ОР, отношение рисков

Пациенты с

событиями (%)

Плацебо

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин продемонстрировал эффект
ч/з 2 месяца

38%
p<0.0001

Zinman B et al.,10.1056/NEJMoa1504720

7020 пациентов

Слайд 75

Слайд 76

Влияние на функцию почек

Влияние на функцию почек

Слайд 77

ССП, допустимые к приенению на различных стадиях ХБП

ССП, допустимые к приенению на различных стадиях ХБП

Слайд 78

Объединенный анализ альбуминурии на фоне терапии Линаглиптином 1. Критерии включения: Устойчивая

Объединенный анализ альбуминурии на фоне терапии Линаглиптином

1. Критерии включения: Устойчивая

альбуминурия 30–3000 мг/сут ; СКФ > 30.
*MARLINA (1218.89) – цель подтверждение концепции снижения альбуминурии на фоне терапии Линаглиптином .
Groop P-H. Diabetes Care.2013. Accepted.

Скорректированное среднее значение альбуминурии, % (24 недели)1

Плацебо

Линаглиптин

n

55

162

–28%
p = 0.0357
95% CI –47%, –2%

Meта-анализ 4 клинических исследований (24 недели)*

Исходно ОАКМ, мг/г, медиана (интервал)

80.5 (30.9–1538.2)

73.8 (30.1–2534.4)

* Данные клинических исследований; не является показанием к применению

Слайд 79

Пациентка Н., 60 лет Жалобы на на постоянную ноющую боль в

Пациентка Н., 60 лет

Жалобы на на постоянную ноющую боль в ногах,

повышение гликемии до 12 ммоль/л натощак и до 18 ммоль/л в течение суток, периодически возникающее сердцебиения, ощущение пербоев в работе сердца.
Анамнез заболевания
Семейный анамнез по эндокринопатиям не отягощён.
Избыточный вес с детства. Постепенная прибавка массы тела с 25 лет после третьих родов (1980г).
Впервые повышенный уровень гликемии натощак (8,5 ммоль/л) выявлен в 2007 году (51 год, ИМТ 38,7 кг/м2).
В 2008 году назначена таблетированная сахароснижающая терапия: Манинил, Сиофор, позже Манинил заменен на Диабетон. Гликемия на этом фоне до 9 ммоль/л натощак.
Слайд 80

Пациентка Н., 60 лет Анамнез заболевания В 2009 года стационарно обследована

Пациентка Н., 60 лет

Анамнез заболевания
В 2009 года стационарно обследована в клинике

эндокринологии ММА им.И.М. Сеченова, подобрана комбинированная сахароснижающая терапия (Метформин 2000 мг/сут.+ Амарил 4 мг/сут.+ Лантус 24 ЕД на ночь).
В 2010 году в МОНИКИотменён Амарил, назначен Хумулин Р по 6-8 пред основными приёмами пищи.
На момент обследования : Лантус 40 ЕД в 22:00, Хумалог 6-8 ЕД перед основными приемами пищи.
При обследовании на предмет осложнений диабета выявлены диабетическая периферическая полинейропатия, непролиферативная ретинопатия OU.
С 2005 года повышение АД максимально до 180/100 мм рт. ст.
В 2005 году перенесла ОИМ, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий.
С 2010 года ХСН III ст. (по NYHA).
Получает Конкор 5 мг, Диувер 10 мг , Индапамид ретард 1,5 мг, Лозартан 50 мг утром и вечером, Амлодипин 10 мг
С 2010 года - доброкачественное новообразование правой почки (ангиомиолипома)
Слайд 81

Пациентка Н., 60 лет Биохимический анализ крови Общий белок 77.3 (норма

Пациентка Н., 60 лет

Биохимический анализ крови
Общий белок 77.3 (норма 57-82 г/л)


Альбумин 44.1 (норма 32-48 г/л)
Креатинин 0.7 (норма 0,5-0,9 мг/дл), СКФ (расчёт по MDRD) 90.7 мл/мин/1,73м2
Азот мочевины 5.3 (норма 3,2-8,2 ммоль/л)
Билирубин общий 18.8 (норма 3-21 мкмоль/л)
Холестерин 7.71 (норма до 4.5 ммоль/л), Триглицериды 3.47 (норма до 1.7 ммоль/л), Калий 4.8 (норма 3,5 – 5,5 ммоль/л),
ЭКГ : Синусовая брадикардия, ЧСС 54 уд/мин. PQ 0.16, QRS 0.09, QT 0,42. Горизонтальное положение ЭОС. Нельзя исключить рубцовые изменения в переднее-перегородочной области, верхушке левого желудочка.

Рост 163 см, вес 105 кг, ИМТ 39 кг/м2.

Слайд 82

Пациентка Н., 60 лет Клинический диагноз: Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая

Пациентка Н., 60 лет

Клинический диагноз:
Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая микроангиопатия:

пролиферативная ретинопатия, OS – макулярный отёк. Диабетическая периферическая полинейропатия, дистальный тип, сенсорная симметричная форма. Диабетическая макроангиопатия: ИБС: стенокардия напряжения 2ФК, постинфарктный кардиосклероз (ИМ в 2005г), пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. ГБ III стадии, 3 степени, риск 4. ХСН 2а, 2 ФК по NYHA. Ангиомиолипома правой почки. Ожирение IIст. OU – катаракта. Целевой уровень НbA1c 7,5-8.0%.
Слайд 83

HbA1C, % 7,2 7,7 Динамика HbA1c Февраль: Креатинин 0.7 мг/дл, СКФ

HbA1C, %

7,2

7,7

Динамика HbA1c

Февраль: Креатинин 0.7 мг/дл, СКФ (расчёт по MDRD) 90.7

мл/мин/1,73м2

Август: Креатинин 0.67, СКФ (расчёт по MDRD) 95 мл/мин/1,73м2

Слайд 84

У лиц с впервые выявленным СД 2 типа– при уровне HbA1c

У лиц с впервые выявленным СД 2 типа– при уровне HbA1c

> 9 % и наличии выраженной клинической
симптоматики декомпенсации;
• у лиц с анамнезом СД 2 типа – при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического
контроля на комбинированной терапии другими сахароснижающими препаратами;
• при наличии противопоказаний к назначению или непереносимости других сахароснижающих препаратов;
• при кетоацидозе;
• при необходимости оперативного вмешательства, острых интеркуррентных и обострениях хронических
заболеваний, сопровождающихся декомпенсацией углеводного обмена (возможен временный перевод на инсулинотерапию).

Показания к инсулинотерапии приСД 2 типа

Слайд 85

Целевые значения гликемии в периоперационном периоде и отделении реанимации и интенсивной

Целевые значения гликемии в периоперационном периоде
и отделении реанимации и интенсивной терапии

(ОРИТ)
.

Выбор метода анестезии: при диабетической вегетативной нейропатии высокая эпидуральная и высокая спинальная анестезия противопоказана

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013

Слайд 86

1. Малые хирургические вмешательства (местное обезболивание, амбулаторные): специальная подготовка не требуется.

1. Малые хирургические вмешательства (местное обезболивание, амбулаторные): специальная подготовка не требуется.
2.

Средние и большие хирургические вмешательства (в условиях стационара, требующие изменения питания, регионарной анестезии или наркоза):
Накануне операции при исходно хорошей компенсации:

Плановые операции

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013

Слайд 87

В день операции и в послеоперационном периоде, при исходно хорошей компенсации

В день операции и в послеоперационном периоде, при исходно хорошей компенсации

Алгоритмы

специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013
Слайд 88

В день операции и в послеоперационном периоде, при исходно хорошей компенсации

В день операции и в послеоперационном периоде, при исходно хорошей компенсации

Алгоритмы

специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013
Слайд 89

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013

Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 6-ый выпуск 2013

- Предыдущая
Теория линейных электрических цепей
Следующая -
Экология и мы

Похожие презентации

Организация санаторно-курортной помощи детям с поражением ЦНС в г. Новокузнецк
Лекция 3 профилактика лечение
Өт қызметі
Решение кейса. Концептуализация проблемы
Кома. Классификация ком
Побочные реакции антибиотиков на организм человека
Язвенная болезнь
Темір жетіспеушілік анемияның клиникалық көріністері
Роль математики в педиатрии. Лекция 3
Диагностика интеллекта. Методики Дж.Равена, Д.Векслера, Р.Амтхауэра
Обмен хромопротеинов
Функционально-диагностические методы исследования при заболеваниях системы пищеварения
Организация психологической помощи детям и подросткам с нарушениями поведения
Способы извлечения и перемещения пострадавшего. Придание пострадавшему оптимального положения тела
Массаж при заболеваниях органов дыхания. (Тема 5.5)
Профилактика ОРВИ и гриппа
Как уберечься от мороза
Епідеміологічне значення грунту
Конкурс для учителей, использующих IT в образовании. Ликбез по правильному питанию. Разрушение мифов
Кардиологиялық науқастарды емдік-сауықтыру сараптамасы
Перинатальная диагностика
Ранні гестози. Гіпертонічні розлади при вагітності. Прееклампсія. Еклампсія
Неводные растворы (фармацевтическая технология, лекция №13)
Харчові добавки і їх вплив на організм людини
Стресс и фрустрация
Не бойся бояться
Узловой зоб щитовидной железы
Туберкулезные полисерозиты
Вы можете прислать нам Вашу презентацию и мы опубликуем ее на сайте.
Обратная связь
Для правообладателей
Email: Нажмите что бы посмотреть