Современный взгляд на лимфопролиферативные заболевания

Содержание

Слайд 2

СТАНДАРТНЕ ЛІКУВАННЯ ІНДОЛЕНТНИХ НЕГОДЖКІНСЬКИХ ЛІМФОМ Комбінована імуно- та хіміотерапія, Додавання ритуксимабу

СТАНДАРТНЕ ЛІКУВАННЯ ІНДОЛЕНТНИХ НЕГОДЖКІНСЬКИХ ЛІМФОМ

Комбінована імуно- та хіміотерапія,
Додавання ритуксимабу до хіміотерапії

покращує загальну виживаність,
Ритуксимаб у поєднанні з хіміотерапією - найбільш ефективне лікування при рецидивах
Інтенсивна хіміотерапія підвищує виживаність без прогресування, але не впливає на загальну виживаність.
Слайд 3

1-А ЛІНІЯ ТЕРАПІЇ ІНДОЛЕНТНИХ НГЛ І ЛІМФОМ З КЛІТИН МАНТІЙНОЇ ЗОНИ

1-А ЛІНІЯ ТЕРАПІЇ ІНДОЛЕНТНИХ НГЛ І ЛІМФОМ З КЛІТИН МАНТІЙНОЇ ЗОНИ

Рандомізовано 549

пацієнтів: неліковані лімфоми з клітин мантійної зони або індолентні В-НГЛ
Схеми лікування:
BR: Бендамустин 90 мг/кв.м в 1 і 2 день +
Ритуксимаб 375 мг/кв.м в 1 день кожні 28 днів,
R-CHOP-21
6 курсів ПХТ (BR або R-CHOP-21)

Rummel MJ et al. Blood 2008;112:Abs 2596;
Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405

Слайд 4

РИБОМУСТИН+РИТУКСИМАБ

РИБОМУСТИН+РИТУКСИМАБ

Слайд 5

BR VS R-CHOP: ЧАСТОТА ВІДПОВІДЕЙ, % Rummel MJ et al. Blood

BR VS R-CHOP: ЧАСТОТА ВІДПОВІДЕЙ, %

Rummel MJ et al. Blood 2009;114:

Abs 405

Відповідь на лікування оцінено у 513 пацієнтів.
Медіана спостереження - 32 міс.

40,1

30,8

Слайд 6

ВИЖИВАНІСТЬ БЕЗ ПРОГРЕСУВАННЯ: BR НА 20 МІСЯЦІВ БІЛЬШЕ, НІЖ R-CHOP Медіана

ВИЖИВАНІСТЬ БЕЗ ПРОГРЕСУВАННЯ: BR НА 20 МІСЯЦІВ БІЛЬШЕ, НІЖ R-CHOP

Медіана

виживаності:
BR: 54,9 міс.
R-CHOP: 34,8 міс.
(95% ДІ 0,43 – 0,76)

Медіана тривалості спостереження – 34 міс.

Rummel MJ et al. Blood 2009;114: Abs 405

Слайд 7

БЕНДАМУСТИН + РИТУКСИМАБ У ДРУГІЙ ЛІНІЇ ТЕРАПІЇ НГЛ: ВИЖИВАНІСТЬ БЕЗ ПРОГРЕСІЇ

БЕНДАМУСТИН + РИТУКСИМАБ У ДРУГІЙ ЛІНІЇ ТЕРАПІЇ НГЛ: ВИЖИВАНІСТЬ БЕЗ ПРОГРЕСІЇ

Robinson

KS et al. J Clin Oncol 2008;26:4473–9

Паціенти, n 66
Число подій 44% (29)
Цензуровані спостереження 56%(37)

0

5

10

15

20

25

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Місяці

ВБП, місяці

30

Медіана спостереження – 34 місяці.

Медіана виживаності без прогресії: 22,92 місяці (95% ДІ 20,28 – 26,30)

Слайд 8

BR VS R-CHOP: ПРОФІЛЬ ПЕРЕНОСИМОСТІ Rummel MJ et al. Blood 2009;114:Abs 405

BR VS R-CHOP: ПРОФІЛЬ ПЕРЕНОСИМОСТІ

Rummel MJ et al. Blood 2009;114:Abs 405

Слайд 9

МОНОТЕРАПІЯ РИБОМУСТИНОМ РЕЦИДИВІВ І РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ ІНГЛ Ефективна у раніше лікованих

МОНОТЕРАПІЯ РИБОМУСТИНОМ РЕЦИДИВІВ І РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ ІНГЛ

Ефективна у раніше лікованих пацієнтів

з НГЛ низького ступеня злоякісності, частота ремісій висока, навіть після декількох ліній попередньої терапіі1-3,
Ремісії досягаються навіть у пацієнтів, резистентних до хіміотерапії з включенням алкілуючих препаратів1-3,
Прийнятний профіль переносимості у пацієнтів, що раніше отримали кілька ліній терапіі1-3,
Гематологічні побічні ефекти можуть вимагати зменшення дози.

- Бендамустин ефективнй при рецидивах та резистентних до лікування індолентних НГЛ і може бути еталоном для порівняння з іншими препаратами 3

1. Friedberg JW et al. J Clin Oncol 2008;26:204–10
2. Kahl B et al. Cancer 2009;116:106–14
3. Cheson BD et al. Blood 2009;114:Abs 2681 и стендовый доклад

Слайд 10

ПІДСУМОК Friedberg JW et al. JСО 2008;26:204–10 Kahl B et al.

ПІДСУМОК

Friedberg JW et al. JСО 2008;26:204–10
Kahl B et al. Cancer 2009;116:106–14
Cheson

BD et al. Blood 2009;114:Abs 2681
Rummel MJ et al. Blood 2009;114:Abs 405

Схема BR
- менш токсична та більш ефективна,
чим альтернатива R-CHOP в 1-й
лінії лікування іНГЛ 4
- прийнятний профіль переносимості 1-3

Слайд 11

ИНТЕНСИФИКАЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В – КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

ИНТЕНСИФИКАЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В – КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

Слайд 12

ОБЩИЕ ДАННЫЕ Источник - тимические В- клетки 2-4% от НХЛ 46-78%

ОБЩИЕ ДАННЫЕ

Источник - тимические В- клетки
2-4% от НХЛ
46-78% случаев – 3-4

декада жизни
Преобладание женщин в структуре (2:1)
CD19, CD20, CD22, CD79a, CD23, IRF/MUM1. Слабо «+» CD30+ в >80% случаев
Часто «bulky» в переднем верхнем средостении
Вовлечение смежных структур (легкие, плевра, перикард, грудная стенка)
При прогрессии вовлекаются экстранодальные зоны (почки, надпочечники, яичники, ЦНС)
Слайд 13

Пациент И., 51 год 22 см опухоль переднее, среднее и заднее

Пациент И., 51 год
22 см опухоль переднее, среднее и заднее средостение,

с прорастанием в:
Верхнюю доля левого легкого,
Мягкие ткани плечевого пояса и шеи
Щитовидную железу
Переднюю грудную стенку и левую аксиллярную зону
Прорастание и перелом левой ключицы и грудины.
Поражение обоих надпочечников и поджелудочной железы
Очаги в обеих почках и правом легком

ПМБКЛ В СТРУКТУРЕ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ДИСПАНСЕРА. ТИПИЧНАЯ МОДЕЛЬ ПАЦИЕНТА НА ЭТАПЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Слайд 14

Склерозирующая крупноклеточная лимфома CD20+ Цитология отпечатка биоптата CD30+ Торакотомия с биопсией

Склерозирующая крупноклеточная лимфома

CD20+

Цитология отпечатка биоптата

CD30+

Торакотомия с биопсией опухоли
Отпечаток – цитологическое

исследование
Биоптат – гистологические исследование

Данные, определяющие перевод в гематологическое отделение

ИГХ-верификация

Слайд 15

БОЛЬНЫЕ С «BULKY» В СРЕДОСТЕНИИ – РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НА НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ Интервал

БОЛЬНЫЕ С «BULKY» В СРЕДОСТЕНИИ – РАСПРЕДЕЛЕНИЕ НА НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

Интервал

времени – 1,5 года

54 случая: опухоль >10 см ± инфильтрация в смежные структуры

Слайд 16

Синдром верхней полой вены. КТ органов грудной клетки – в переднем

Синдром верхней полой вены.
КТ органов грудной клетки –

в переднем верхнем средостении опухолевый конгломерат 8 х 8 х 16 см в структуре которого расположены легочные артерии, восходящий отдел и дуга грудной аорты, а так же компремированные брахиоцефальные сосуды.

Лимфома. Пациент 34 лет

CD117+

CD117, CD68, TdT, CD15 и миелопероксидаза. Ki-67 – 90%.
Терапия – протокол лечения острого миелобластного лейкоза.

Слайд 17

Т-ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА (БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА) - TDT+; CD45RO+; СЛАБАЯ CD3+

Т-ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА (БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА) - TDT+; CD45RO+; СЛАБАЯ CD3+

28.01.2015:

Конгломерат во всех во всех этажах средостения
Инвазия в перикард и плевру с обеих сторон
Сдавление бронхов
Выпот справа + ателектаз
Креатинин 564 мкмоль/л
КФ 4,8 мл/мин
ЛДГ 1883 Е/л
Калий 6,5 ммоль/л
ДН II-III, Sat O2 80%, ЧД= 26-30 в мин

Пациентка Д., 65 лет

TdT

CD1a

CD3

Иммуноцитохимия.
Цитоспиновые препараты плевральной жидкости

Слайд 18

Т-ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА (БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА) - TDT+; CD45RO+; СЛАБАЯ CD3+

Т-ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА (БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНОГО МОЗГА) - TDT+; CD45RO+; СЛАБАЯ CD3+

28.01.2015:

до терапии

15.04.2015: полная ремиссия

I фаза индукции:
4 введения:
Рубомицин 40-60 мг + винкристин 2 мг,
преднизолон
РЕМИССИЯ
RCVD x 8:
рубомицин 60мг
циклофосфан 800мг
винбластин 10 мг
дексаметазон 20 мг

Слайд 19

ПМБКЛ. ПОПУЛЯЦИЯ В ПЕРИОД 10.2003 – 04.2015 ( N=59)

ПМБКЛ. ПОПУЛЯЦИЯ В ПЕРИОД 10.2003 – 04.2015 ( N=59)

Слайд 20

Первый блок R- CHOD (8): Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в кап. 0

Первый блок R- CHOD (8):
Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в кап. 0 день;
Циклофосфан

650 мг/м2 в/в 1 и 8 дни
Доксорубицин 50 мг/м2 в/в 1 и 8 дни
Винкристин 2 мг в/в 1 и 8 дни
Дексаметазон 20 мг внутрь* 1 - 14 дни
Второй блок R-CHOD (8) начинается на 28 день цикла
На 56 день цикла начинается первый блок R - EDHAP:
Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в кап. 0 день
Цисплатин 25 мг/м2 в/в в течение 24 час 1-4 дни
Этопозид 60 мг/м2 в/в 1- 4 дни
Цитарабин 2000 мг/м2 в/в кап в течение 2 час 5 день
Дексаметазон 40 мг в/в 1-4 дни
Второй блок R- EDHAP начинается на 84 день лечения
* Доза дексаметазона в R-CHOD (8) может быть редуцирована до 16 мг в/в

R-CHOD (8) – R-EDHAP – увеличение дозо-интенсивности + применение программы II линии в терапии первой линии

Капланов К.Д., Матвеева И.В., Клиточенко Т.Ю.// Клиническая онкогематология.- 2010. – N2. – 144-150

Слайд 21

THEODOROS P., VASSILAKOPOULOS, GERASSIMOS A.//THE ONCOLOGIST. - 2012 – VOL.17. –

THEODOROS P., VASSILAKOPOULOS, GERASSIMOS A.//THE ONCOLOGIST. - 2012 – VOL.17. –

P.239–249

ПМБКЛ. Отсутствие общего стандарта, но некоторые принципиальные предложения

Слайд 22

РАННЯЯ ИНТЕНСИФИКАЦИЯ В РЕКОМЕНДАЦИЯХ NCCN

РАННЯЯ ИНТЕНСИФИКАЦИЯ В РЕКОМЕНДАЦИЯХ NCCN

Слайд 23

МОТИВАЦИЯ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ТЕРАПИИ В ПОСТ-РИТУКСИМАБНУЮ ЭРУ.

МОТИВАЦИЯ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ТЕРАПИИ В ПОСТ-РИТУКСИМАБНУЮ ЭРУ.

Слайд 24

НЕПРИЕМЛЕМО ВЫСОКАЯ ЧАСТОТА РЕФРАКТЕРНОСТИ НА R-CHOP! N = 63 bulky (≥10

НЕПРИЕМЛЕМО ВЫСОКАЯ ЧАСТОТА РЕФРАКТЕРНОСТИ НА R-CHOP!

N = 63
bulky (≥10

см) – 37 (71%)
aa IPI = 2-3 – 17(33% из 52)
Более чем 1 экстанод «не по протяжению» - 8 (14%)
Слайд 25

Пациентка П., 31 год. Поражение передне-верхнего средостения, bulky, 9,7х 3.7х 12см,

Пациентка П., 31 год. Поражение передне-верхнего средостения, bulky, 9,7х 3.7х

12см, участок инвазии слева S3, вокруг которого также имеется перифокальная инфильтрация легочной ткани. Компьютерная томография с контрастированием на момент верификации диагноза, октябрь 2009 год.

Модель пациента 1.

Слайд 26

Та же пациентка после двух блоков R- CHOD (8), достижение частичной

Та же пациентка после двух блоков R- CHOD (8), достижение

частичной ремиссии. Проведено два курса R- EDHAP, достигнута полная ремиссия, выполнена лучевая терапия на область средостения. Компьютерная томография с контрастированием в мае 2009 года. Полная ремиссия с 2009 года.
Слайд 27

ОБЩАЯ 6 – ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ. ТЕНДЕНЦИИ R-CHOD (8)- R-EDHAP – умерло

ОБЩАЯ 6 – ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ. ТЕНДЕНЦИИ

R-CHOD (8)- R-EDHAP – умерло 2,

6-летняя ОВ – 90%
R-CHOP-21,R-EDHAP – умерло 2, 6-летняя ОВ – 73%
R-CHOP-21 – умерло 5, 6-летняя ОВ – 70%
Слайд 28

ПАЦИЕНТКА К., 31 ГОД 17.10.2014 – КТ органов грудной клетки и

ПАЦИЕНТКА К., 31 ГОД

17.10.2014 – КТ органов грудной клетки и

брюшной полости
bulky (12 x11,6 x15,9 см) - лимфоузлы верхнего и среднего этажей переднего средостения, паравазальных, паратрахеальных, трахеобронхиальных, бифуркационных, парааортопульмональных, левых бропхопульмональных лимфоузлов шеи
инфильтрация
Обе доли и перешеек щитовидной железы, верхней доли левого легкого, плевры, перикарда, забрюшинной клетчатки, поджелудочной железы (тотальное поражение), желудка, почек, левого надпочечника, передней грудной стенки и левого плечевого пояса
Амилаза 3088 Ед/л (норма до 100 Ед/л), ЛДГ – 725 Ед/л, глюкоза – 8,8 ммоль/л
ИГХ от 05.11.2014: Опухолевые клетки экспрессируют СD20, CD23 + (часть клеток), MuM-1 и bcl-6 – 20%, Ki-67 – 60%
Слайд 29

КТ ОБП: мультифокальное гиповаскулярного типа поражение почек до 2,8 см в

КТ ОБП:
мультифокальное гиповаскулярного типа поражение почек до 2,8 см в диаметре

(поражено до 1/2 объёма почечной паренхимы)
тотальное поражение поджелудочной железы (отёк паренхимы с наличием участков распада до 1,5-2 см в диаметре)
забрюшинный опухолевый конгломерат вокруг верхнего полюса левой почки с вовлечением левого надпочечника 5,8 х 6,2 х 6,4 см
инфильтративное поражение складок слизистой желудка по большой кривизне и задней стенке тела желудка, увеличение правого парагастрального л/узла до 2 х 1,5 см
Девиация матки вправо, небольшое количество жидкости в заднем дугласовом пространстве справа

ПАЦИЕНТКА К., 31 ГОД

Слайд 30

ПАЦИЕНТКА К., R-CHOD (8) X 3 30.10.2014 – первый курс R-CHOD

ПАЦИЕНТКА К., R-CHOD (8) X 3

30.10.2014 – первый курс R-CHOD (8):


Суммарно за курс
циклофосфана – 2400 мг
доксорубицина – 180 мг
винкристина – 4 мг
Осложнения:
агранулоцитоз с 11 дня цикла, длительностью 8 дней, глубина до 0,1, Г-КСФ N3
фебрильная нейтропения – сульперазон + кубицин + флюконазол
тромбоцитопения – с 11 дня цикла, длительностью 10 дней, глубина до 34 тыс, без геморрагического синдрома
Слайд 31

ПАЦИЕНТКА К., R-CHOD (8) X 3 Выполнено еще два R-CHOD (8)

ПАЦИЕНТКА К., R-CHOD (8) X 3

Выполнено еще два R-CHOD (8)
Осложнения:
После второго:

агранулоцитоз до 0,4, Г-КСФ N2
После третьего:
Агранулоцитоз с первого дня перерыва, глубина до 0,2, Г-КСФ N7. Длительность – 11 дней.
Фебрильная нейтропения. Терапия – цефоперазон, меропенем, линезолид, моксифлоксацин
Тромбоцитопения – до 59 тыс., без геморрагического синдрома, длительность – 5 дней
Слайд 32

ПАЦИЕНТКА К., ОТКАЗ ОТ R-EDHAP-ИНТЕНСИФИКАЦИИ: 13.01.2015: в сравнении с КТ ОГК

ПАЦИЕНТКА К., ОТКАЗ ОТ R-EDHAP-ИНТЕНСИФИКАЦИИ:

13.01.2015: в сравнении с КТ ОГК от

17.10.2014 г. и КТ брюшной полости, забрюшинного пространства и полости таза от 29.10.2014 г. - выраженная положительная динамика
признаки полиорганного поражения нивелировались, кроме:
низкой плотности «опухолевый объём» в переднем средостении - до 6,3 х 6 х 9,5 см
кистозное образование в поджелудочной железе (1,7 х 1,4 х 1,5 см) на границе тела и хвоста
Курсы проводились на фоне нефропатии (олигурия, снижение КК на 50% от N и отечный синдром)
Первые два курса: на фоне клиники острого панкреатита, с соответствующей сопроводительной терапией
Решение: проведение III-го R-CHOD (8), выполнение КТ и ПЭТ
Слайд 33

16.03.2015 (после III-х курсов терапии): КТ органов грудной клетки и брюшной

16.03.2015 (после III-х курсов терапии): КТ органов грудной клетки и брюшной

полости

все признаки полиорганного поражения разрешились
медиастинальный конгломерат - 6х 5,4 х 5,4 см
ПЭТ – Deauville 3 балла в паравазальном субстрате средостения до 14 мм от 15.04.2015

Консолидирующая ЛТ 30 Гр на область средостения

Слайд 34

Слайд 35

n=51 (NCI study) 90% - 6 циклов R-DA-EPOCH 10% - 8

n=51 (NCI study)
90% - 6 циклов R-DA-EPOCH
10% -

8 циклов R-DA-EPOCH
более 50% достигли увеличение дозы, как минимум уровня 4
6% - терапия без эскалации
ЛТ только в 2 (4%) случаях
Слайд 36

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ R-DA-EPOCH СОГЛАСНО ОРИГИНАЛЬНОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ Оценка выполнена по 294 циклам

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ R-DA-EPOCH СОГЛАСНО ОРИГИНАЛЬНОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ

Оценка выполнена по 294 циклам
Нейтропения <

500 клеток в мкл – в 50% случаев
Тромбоцитопения < 25 тыс – 6%
Госпитализация из-за фебрильной нейтропении – 13%
Слайд 37

ВОЗМОЖНОСТЬ ОТКАЗА ОТ ЛТ ПРИ ПЭТ - НЕГАТИВНОСТИ В случае достижения

ВОЗМОЖНОСТЬ ОТКАЗА ОТ ЛТ ПРИ ПЭТ - НЕГАТИВНОСТИ

В случае достижения

ПР при R-CHOP – показатели ВБП и ОВ не отличаются в группах, получивших ЛТ от групп, где ЛТ не проводилась
Слайд 38

DEAUVILLE 3 – ХОРОШАЯ ТОЧКА РАЗДЕЛЕНИЯ «ПЭТ+» И «ПЭТ-» СЛУЧАЕВ J.

DEAUVILLE 3 – ХОРОШАЯ ТОЧКА РАЗДЕЛЕНИЯ «ПЭТ+» И «ПЭТ-» СЛУЧАЕВ

J.

Clin. Oncol. – 2014. – Vol.32 – p.1769 - 75