Теломераза и рак. Метастазирование. Эпигенетические механизмы. Тератогенез. (Часть 7)

7.1. Теломера и теломераза

Состоит из:
РНК (TER) – матрица для синтеза тел.

Теломера

Теломерная ДНК состоит из повторов (TTAGGG)n с выступающими G-концами. В клетках

Белковые взаимодействия в теломере

Механизм поддержания теломер

Теломера становится незащищенной при критически короткой длине и рекомбирирует

Репликация ДНК эукариотической хромосомы

Схема образования дочерних цепей ДНК

Наращивание концов ДНК теломерными повторами

Схема удлинения 3’-конца ДНК

Красный – спаренные комплементарные
нуклеотиды выступающего конца и

Стратегия лечения рака на основе теломеразы как мишени

Метастазирование

Основные свойства:
Нарушение адгезии и межклеточных контактов
Активация металлопротеиназ
Активация TF
Активация ангиогенеза

7.2. Межклеточные контакты, адгезия

3 основных класса молекул:
Клеточные адгезивные молекулы (CAMs)
Белки внеклеточного

Схема адгезии

САМ белки

Кадхерины
Интегрины
Селектины
Ig (immunoglobulin) superfamily (IgSF CAMs)
Это трансмембранные гликопротеины

Кадхерины
Взаимодействие с активном цитоскелета: кадхерины N; P; R; B; E
Ассоциированные

Десмосомы

Взаимодействие кадхерина и катенина (1)

Взаимодействие кадхерина и катенина (2)

Са - зависимые адгезивные молекулы

2+

Организация генных кластеров кадхеринов

Два типа взаимодействий с участием кадхеринов

Роль фосфорилирования/ дефосфорилирования в адгезии

Кадхерины и катенины в СТ

Wnt путь СТ

Взаимодействие через интегрины

Структура интегринов

Интегрины и их лиганды

Интегрины в СТ

Примеры интегринов

Селектины

Функции селектинов

Медленная миграция интраваскулярных лейкоцитов
E-селектин: Адгезия к эндотелиальным клеткам
Адгезия подвижная, не

Номенклатура селектинов

Структура селектинов

Партнеры для селектинов

Некоторые (IgSF CAMs)

Общая структура IgSF

Примеры клеточной миграции и адгезии

Механизм клеточной миграции

Взаимодействие лимфоцитов с васкулярным эндотелием

Адгезия между лейкоцитами и эндотелиальными клетками

Межклеточные контакты

Плотные контакты

Щелевые контакты

Взаимодействие плазмодесмата

Металлопротеиназы

Zn и Ca – зависимые
Matrix metalloproteinases (MMPs) – (суперсемейство метзинцин)

Классификация ММР

MMP-19; MMPs 11, 14, 15, 16 и 17; MMP-2,3 и

Коллагеназы

Эти MMPs расщепляют 3-х спиральные фибриллярные коллагены хрящей и костей на

Стромелизины

Расщепляют экстраклеточные матричные белки, но не коллаген
Члены семейства:
MMP-3 (стромелизин 1, прожелатиназа)

Желатиназы

Основные субстраты:
Коллаген IY типа и желатин
Имеют дополнительной домен – желатин-св. домен

Функции MMPs:

Ремодулирование тканей, связанное с такими процессами, как:
Морфогенез, ангиогенез, репарация

MMPs в прогрессии рака (1)

MMPs в прогрессии рака (2)

Стратегия применения ингибиторов MMPs

Образование активного комплекса TF

TF в передаче клеточного сигнала

Связь между образованием TF комплекса и метастазами

Ангиогенез

Механизмы метастазирования

Метастазы

ЕМТ-эпителиально-мезенхимальная трансзиция

Классификация типов миграции

Внутриклеточный трафик

Этапы метастазирования

Эпигенетические темы в канцерогенезе

Метилирование генома
Селекторные гены (ген “eyeless”, Neuro D-bhLh, c/EPPα-LZ,

Профиль гиперметилирования CpG островков при раке

Гиперметирование РСГ

Хромосомная карта гиперметилирования РСГ

«Spaghetti dish», объясняющая функции PcG и trxG

Эпигенетические механизмы

Канцерогены как эффекторы эпигенетических изменений

- Изменения в структуре хроматина
- Нарушение ДНК-св.

Тератогенез

Факторы внешней среды (тератогены)
Вирусы
Воспаление
Эндокринные нарушения
Генетические нарушения

Ксенобиотики-тератогены

TCCD
PCBs, PAHs

Жизненный цикл RV

Лекарства с тератогенным эффектом

Продолжение

Недавно выявленные тератогены

Механизмы тератогенного действия лекарств

Фолатный антагонизм

water-soluble B vitamin, occurs in high
concentrations in certain natural foods

Folate–homocysteine–methionine метаболизм

Лекарства, связанные с фолатным антагонизмом

Neural Crest Cell Disruption

- нарушения в аорте
- нарушения в развитии нервной

Endocrine Disruption: Sex Hormones

diethylstilbestrol (DES) – нарушения в гормональном балансе
- множественные нарушения

Окислительный стресс

In vivo, некоторые лекарства, известные как агенты восстановительного цикла, используются,

Молекулярные и биохимические основы тератогенеза, индуцированного ОС

Васкулярные нарушения

В первые 3 месяца развития
Нарушение циркуляции крови в uterine-placental unit,

Специфические рецепторы или тератогенез, опосредованный ферментами

Другие механизмы

- Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A
Reductase
Ацетилаза гистоновCyclooxygenase-1 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs)
N-methyl-D-aspartate receptors (миграция нейронов)
5-Hydroxytryptamine

Другие механизмы

1. Carbonic anhydrase. Carbonic anhydrases are metalloenzymes that catalyze the

Результат применения лекарств

Фетальный алкогольный синдром

Развитие ФАС

Признаки фетального алкогольного синдрома (FAS)

Развитие исследований

Reprod Toxicol. 2013 Jan;35:117-24. doi: 10.1016/j.reprotox.2012.10.007. Epub 2012 Oct 23.
Teratogenic