Фармакокинетика. Этапы фармакокинетического процесса

Июль 27, 2022

Главная
Медицина
Фармакокинетика. Этапы фармакокинетического процесса

Содержание

2. Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме другими словами: Что происходит
3. Этапы фармакокинетического процесса 0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы I. Всасывание (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать)
4. Why drugs fail???
5. Всасывание (абсорбция) Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
6. Всасывание (абсорбция) Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны Клеточная мембрана: Проницаема для многих лекарственных молекул в
7. Виды трансмембранного транспорта ЛВ: Пассивная диффузия 3. Активный транспорт Облегченная диффузия 4. Эндоцитоз.
8. Пассивная диффузия Направление и скорость определяется разностью концентраций вещества по обе стороны. Процесс идет от высокой
9. Пассивная диффузия Электролиты в растворе: ионизированная форма + неионизированная форма сл. кислота НА ↔ Н+ +
10. Облегченная диффузия Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах (пептиды, аминокислоты, витамины и др.);
11. Активный транспорт Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо растворимых в липидах (витамины, глюкоза); 1. Для
12. Эндоцитоз (пиноцитоз) Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм): белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы
13. Парацеллюлярный транспорт Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные промежутки. Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
14. Биодоступность количество ЛВ, попавшее в системный кровоток Как правило, биодоступность определяют для ЛВ с энтеральными путями
15. Абсолютная биодоступность это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества
16. Относительная биодоступность это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
17. III этап. Распределение ЛВ
18. III этап. Распределение ЛВ Связывание с белками плазмы (альбумины, частично α- и β-глобулины) и эритроцитами за
19. Распределение ЛВ в организме
20. Связывание ЛВ с белками плазмы
21. Связывание ЛВ с белками плазмы ЛВ кислоты (напр., барбитураты) связываются с альбуминами ЛВ основания (напр., опиоиды,
22. III этап. Распределение ЛВ Связывание – в основном неспецифическое (специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
23. Концентрация ЛВ при распределении по организму
24. IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма Цель: превращение липофильных ЛВ в
25. IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма Печень
26. Гепатоцит
27. IV этап. Биотрансформация В печени – 2 фазы (как правило): 1-я фаза – преконьюгации (несинтетические р-ции)
28. Типы реакций микросомального окисления Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH Алифатическое
29. Примеры химических реакций метаболизма ЛВ
30. Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах) Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз
31. Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)
32. Результаты преконьюгации: Утрата фармакологической активности и снижение токсичности; Приобретение новых свойств; Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
33. Результаты преконьюгации: С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены морфина, не вызывающей зависимости,
34. 2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными субстратами (присоединение к амино-
35. Реакции конъюгации Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой кислотой (ГК) – имеет максимальное значение; Она происходит,
36. Итог 2-ой фазы (коньюгации): Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных и токсичных, которые выводятся почками или
37. V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие, кожа, кишечник, печень,
38. Экскреция ЛВ
39. Экскреция ЛВ Общий вид и строение почки: 1 — общий вид левой почки человека; 2 —
40. Мальпигиев клубочек 1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула. 3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
41. Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона: 1 — просвет канальца; 2 — щёточная
42. Почечная экскреция: 3 процесса Клубочковая фильтрация: через межклеточные промежутки эндотелия Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
43. Кишечная экскреция: Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном виде (пенициллины, тетрациклины,
44. Количественные параметры элиминации Элиминация = биотрансформация + экскреция Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка
45. Период полуэлиминации
46. Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха
47. Клиренс лекарственных средств (Cl) Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других
48. Фармакокинетика лекарств
49. Клиренс ЛВ Определение поддерживающей дозы (Dп) препарата, необходимой для создания постоянной концентрации ЛВ в крови Dп(мг/ч)
51. Скачать презентацию

Слайд 2

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в

организме

другими словами:

Что происходит с лекарственным веществом в организме
или
Как организм влияем на лекарственное вещество

Слайд 3

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция,

лат. absorbeo – поглощать)
– процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
II. Распределение ЛВ в организме
III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация)
IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация)

Слайд 4

Why drugs fail???

Слайд 5

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны

Слайд 6

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих

лекарственных молекул в зависимости от их липофильности. Небольшие поры (8 А), проницаемые для малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками больше, чем молекул лекарств, поэтому проницаемость высокая вне зависимости от липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор, скорость определяется липофильностью молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо проницаем для липофильных молекул

Слайд 7

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:
Пассивная диффузия 3. Активный транспорт
Облегченная диффузия 4. Эндоцитоз.

Слайд 8

Пассивная диффузия
Направление и скорость определяется разностью концентраций вещества по обе

стороны.
Процесс идет от высокой концентрации к низкой до термодинамического равновесия.
Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты, основания, органические неэлектролиты).
Для успешной диффузии важно свойство ЛВ растворяться в липидах: неионизированная форма (молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Где: U – скорость диффузии
S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.

Слайд 9

Пассивная диффузия
Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота

НА ↔ Н+ + А- (НА – молекулярная форма, А- – анион)
сл. основание КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярная форма, К+ –
катион)
Отношение [А- ]/ [НА] зависит от рН, можно найти по уравнению Хендерсона-
Хассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А- ] / [НА ]
Правило:
Если ЛВ – сл. кислота, то при сдвиге рН в кислую сторону транспорт через биомембраны
усиливается, при сдвиге рН в щелочную сторону – ослабляется.
Если ЛВ – сл. основание, то при сдвиге рН в щелочную сторону транспорт через
биомембраны усиливается, при сдвиге рН в кислую сторону – ослабляется.

Слайд 10

Облегченная диффузия
Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах

(пептиды, аминокислоты, витамины и др.);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону
4. Не требует затрат энергии

Слайд 11

Активный транспорт
Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо растворимых в липидах

(витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента концентрации
4. Требует затрат энергии

Слайд 12

Эндоцитоз (пиноцитоз)
Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны,

жирорастворимые витамины, системы адресной доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.
Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

Слайд 13

Парацеллюлярный транспорт
Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные промежутки.
Между эпителиальными

клетками кишечника и дыхательных путей промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).

Между эндотелиальными клетками сосудов скелетных мышц, внутренних органов промежутки 2 нм и более (транспорт значителен).
В головном мозге – ГЭБ – препятствует проникновению гидрофильных полярных ЛВ.

Слайд 14

Биодоступность
количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ

с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально

Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени

Слайд 15

Абсолютная биодоступность
это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время»

(ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путём, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения.

Слайд 16

Относительная биодоступность
это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого

же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путём. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

Слайд 17

III этап. Распределение ЛВ

Слайд 18

III этап. Распределение ЛВ
Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и

β-глобулины)
и эритроцитами за счет электростатических сил и водородного взаимодействия;
2. Поступление во внеклеточное пространство;
3. Избирательное накопление в определенных органах или тканях.

Плазма крови

Внеклеточная жидкость

Внутриклеточная жидкость

Слайд 19

Распределение ЛВ в организме

Слайд 20

Связывание ЛВ с белками плазмы

Слайд 21

Связывание ЛВ с белками плазмы
ЛВ кислоты (напр., барбитураты) связываются с альбуминами
ЛВ

основания (напр., опиоиды, местные анестетики) связываются с кислыми гликопротеинами Альфа 1
Процесс связывания обратим
Места связывания неспецифичны для разных ЛВ и они могут вытеснять друг друга (конкурировать)

Слайд 22

III этап. Распределение ЛВ
Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин

(B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин (Cu),
транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического действия.
Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная фракция ↑,
эффективность ↑, вероятность токсического действия ↑.
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ ↑, вероятность токсического действия ↑.
Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ↑,
сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства → гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.

Слайд 23

Концентрация ЛВ при распределении по организму

Слайд 24

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Цель: превращение липофильных ЛВ в гидрофильные (полярные) вещества.
Органы биотрансформации:
Печень Легкие
Почки Кишечник
Кожа Плацента

Слайд 25

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Печень

Слайд 26

Гепатоцит

Слайд 27

IV этап. Биотрансформация
В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза

– преконьюгации (несинтетические р-ции) – это
окислительно-восстановительные реакции с участием
системы ферментов – микросомальных оксидаз
(монооксигеназ) – обеспечивают окислительное
гидроксилирование:
R − H + НАДФH + H+ + O2 → R − OH + НАДФ+ + H2O
В реакции участвуют цитохром Р-450 (гемопротеин), связывающий ЛВ и O2 в
своем активном центре и НАДФН (донор электронов).

Слайд 28

Типы реакций микросомального окисления
Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R −

C6H4 − OH
Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование: R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкилирование: R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокисление: R − S − R1 → R − SO − R1 + H2
Дезаминирование: 2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Слайд 29

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Слайд 30

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)
Гидролиз с участием ферментов:

эстераз, амидаз, фосфатаз – в плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.
2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,
норадреналин).
3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.
4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.
5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.

Слайд 31

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Слайд 32

Результаты преконьюгации:
Утрата фармакологической активности и снижение токсичности;
Приобретение новых свойств;
Неактивное вещество (пролекарство)

становится активным (эналаприл);
Приобретение токсичности (летальный синтез), напр., парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-пара-бензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит которого ведет к токсическому гепатиту).
Главный итог преконьюгации:
Липофильность ↓, полярность (гидрофильность) ↑

Слайд 33

Результаты преконьюгации:
С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены

морфина, не вызывающей зависимости, и как лекарство от кашля для детей.
В 1910 году стало известно, что в результате биотрансформации в печени героин превращается в морфин.

Слайд 34

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с

эндогенными субстратами (присоединение к амино- , гидроксильным, карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз микросом или цитозоля)

Основные реакции коньюгации:
Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфат-
глюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.

Слайд 35

Реакции конъюгации
Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное

значение;
Она происходит, когда ГК находится в активном
состоянии, т.е. связана с уридиндифосфатом;
микросомальная глюкуронилтрансфераза
взаимодействуя с этим комплексом, переносит
ГК на акцепторную молекулу.
Если акцепторная молекула присоединяет ГК по
своей фенольной, спиртовой или карбоксильной
группе, то образуется глюкуронид.
Если акцепторная молекула – амид, может
образоваться N-глюкуронид.
Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме,
переносят активированные серные кислоты
(3‘-фосфоаденин- 5‘-фосфосульфат) на спирты и
Фенолы. Продуктом является кислота.

Слайд 36

Итог 2-ой фазы (коньюгации):
Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые

выводятся почками или с желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления (индукция синтеза Р-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ
2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление транспорта электронов
(хлорид Со), повреждение мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная концентрация ↑ → токсический эффект.

Слайд 37

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие,

кожа, кишечник, печень, слюнные, сальные, потовые, слезные, молочные железы

Слайд 38

Экскреция ЛВ

Слайд 39

Экскреция ЛВ
Общий вид и строение почки:
1 — общий вид левой

почки человека; 2 — надпочечник; 3 — ворота почки; 4 — почечная артерия;
5 — почечная вена; 6 — мочеточник; 7 — разрез через почку; 8 — почечная лоханка; 9 — корковое вещество
почки; 10 — мозговое вещество почки.

Слайд 40

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3

- Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.
Мочеобразование в нефроне
11 — дуговая артерия; 12 — дуговая вена; 13 — приносящая артериола; 14 — выносящая артериола;
15 — почечный клубочек; 16 — прямые артерии и вены; 17 — проксимальный извитой каналец;
18 — проксимальный прямой каналец; 19 — тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 — тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 — толстый восходящий отдел петли Генле; 22 — дистальный извитой каналец;
23 — собирательная трубка; 24 — выводной проток.

Слайд 41

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 —

просвет канальца; 2 — щёточная каёмка; 3 — митохондрия; 4 — складка базальной плазматической мембраны; 5 — базальная мембрана.

Слайд 42

Почечная экскреция: 3 процесса
Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев

в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);
2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.
3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.

Слайд 43

Кишечная экскреция:
Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в

неизменном виде
(пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов (морфин с
глюкуроновой к-той).
Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (дигитоксин, эритромицин) →
пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины) накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка

Слайд 44

Количественные параметры элиминации
Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент

элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит
от концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1 ) (этанол);
Период полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация ЛВ в плазме
снижается на 50%.
1-й период – удаление 50% введенной дозы,
2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.

Слайд 45

Период полуэлиминации

Слайд 46

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Слайд 47

Клиренс лекарственных средств (Cl)
Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости

очищения плазмы крови, других сред
или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за
единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения, освобождаемому
от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален скорости элиминации ЛВ и обратно пропорционален его концентрации в биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
Цель – подбор интервалов между введениями ЛВ

Слайд 48

Фармакокинетика лекарств

Слайд 49

Клиренс ЛВ
Определение поддерживающей дозы (Dп) препарата, необходимой для создания постоянной концентрации

ЛВ в крови
Dп(мг/ч) = Tконц (мг/л) x клиренс (л/ч)

Фармакокинетика. Этапы фармакокинетического процесса

Содержание

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в

Этапы фармакокинетического процесса0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы I. Всасывание (абсорбция,

Why drugs fail???

Всасывание (абсорбция)Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны

Всасывание (абсорбция)Процесс перехода ЛВ через биологические мембраныКлеточная мембрана: Проницаема для многих

Виды трансмембранного транспорта ЛВ: Пассивная диффузия 3. Активный транспортОблегченная диффузия 4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия Направление и скорость определяется разностью концентраций вещества по обе

Пассивная диффузияЭлектролиты в растворе: ионизированная форма + неионизированная формасл. кислота

Облегченная диффузия Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах

Активный транспортМеханизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо растворимых в липидах

Эндоцитоз (пиноцитоз)Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):белки, гоормоны,

Парацеллюлярный транспорт Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные промежутки. Между эпителиальными

Биодоступностьколичество ЛВ, попавшее в системный кровотокКак правило, биодоступность определяют для ЛВ

Абсолютная биодоступностьэто отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время»

Относительная биодоступностьэто ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого

III этап. Распределение ЛВ

III этап. Распределение ЛВСвязывание с белками плазмы (альбумины, частично α- и

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками плазмы

Связывание ЛВ с белками плазмыЛВ кислоты (напр., барбитураты) связываются с альбуминамиЛВ

III этап. Распределение ЛВСвязывание – в основном неспецифическое (специфические белки: транскобаломин

Концентрация ЛВ при распределении по организму

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Гепатоцит

IV этап. БиотрансформацияВ печени – 2 фазы (как правило): 1-я фаза

Типы реакций микросомального окисленияАроматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R −

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)Гидролиз с участием ферментов:

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Результаты преконьюгации: Утрата фармакологической активности и снижение токсичности;Приобретение новых свойств;Неактивное вещество (пролекарство)

Результаты преконьюгации: С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с

Реакции конъюгацииКонъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновойкислотой (ГК) – имеет максимальное

Итог 2-ой фазы (коньюгации):Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активныхи токсичных, которые

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие,

Экскреция ЛВ

Экскреция ЛВОбщий вид и строение почки: 1 — общий вид левой

Мальпигиев клубочек 1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула. 3

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона: 1 —

Почечная экскреция: 3 процесса Клубочковая фильтрация:через межклеточные промежутки эндотелия Капилляров почечных канальцев

Кишечная экскреция: Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в

Количественные параметры элиминацииЭлиминация = биотрансформация + экскрецияКонстанта скорости элиминации – (коэффициент

Период полуэлиминации

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Клиренс лекарственных средств (Cl) Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости

Фармакокинетика лекарств

Клиренс ЛВОпределение поддерживающей дозы (Dп) препарата, необходимой для создания постоянной концентрации

Похожие презентации

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция,

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:
Пассивная диффузия 3. Активный транспорт
Облегченная диффузия 4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия
Направление и скорость определяется разностью концентраций вещества по обе

Пассивная диффузия
Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота

Облегченная диффузия
Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах

Активный транспорт
Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо растворимых в липидах

Эндоцитоз (пиноцитоз)
Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны,

Парацеллюлярный транспорт
Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные промежутки.
Между эпителиальными

Биодоступность
количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ

Абсолютная биодоступность
это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время»

Относительная биодоступность
это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого

III этап. Распределение ЛВ
Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и

Связывание ЛВ с белками плазмы
ЛВ кислоты (напр., барбитураты) связываются с альбуминами
ЛВ

III этап. Распределение ЛВ
Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин

IV этап. Биотрансформация
В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза

Типы реакций микросомального окисления
Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R −

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)
Гидролиз с участием ферментов:

Результаты преконьюгации:
Утрата фармакологической активности и снижение токсичности;
Приобретение новых свойств;
Неактивное вещество (пролекарство)

Результаты преконьюгации:
С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены

Реакции конъюгации
Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное

Итог 2-ой фазы (коньюгации):
Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые

Экскреция ЛВ
Общий вид и строение почки:
1 — общий вид левой

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 —

Почечная экскреция: 3 процесса
Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев

Кишечная экскреция:
Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в

Количественные параметры элиминации
Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент

Клиренс лекарственных средств (Cl)
Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости

Клиренс ЛВ
Определение поддерживающей дозы (Dп) препарата, необходимой для создания постоянной концентрации