Ингибиторы тирозинкиназ

Тирозинкиназы

ферменты подкласса протеинкиназ; группы киназ

катализируют перенос фосфатного остатка от АТФ на тирозиновый остаток специфических

Функции тирозинкиназ

Альбертс Б. и др. «Молекулярная биология» 2013, с.418

Передача сигнала извне

Ингибиторы тирозинкиназ

препараты, обладающие селективностью по отношению к тирозинкиназам
Такой специфический подход к

Иматиниба мезилат – первое поколение Швейцария

Ингибирует пролиферацию, индуцирует апоптоз, индуцирует клеточную адгезию
наибольший

Показания

(Ph+) ХМЛ: первая линия терапии, отсутствие мутаций в BCR-ABL гене
(Ph+) ОЛЛ:

Торговые названия

Гливек® № ЛСР N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария;
Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory

Выживаемость больных ХМЛ в зависимости от используемых методов лечения n=3615

Длительность заболевания

Выживаемость

Главная проблема в лечении ХМЛ: резистентность стволовых лейкозных клеток к Иматинибу

Imatinib (STI571)

2001
Novartis
1st line

1st Gen. TKI

Типы ингибиторов тирозинкиназ

Классификация основана на типе механизма дезактивации тирозинкиназы
I тип: связывание

Причины резистентности к терапии ИТК

BCR/ABL-зависимые:
Гиперэкспрессия и амплификация BCR/ABL
Мутации BCR/ABL: первичная резистентность-

Преодоление резистентности ЛСК ХМЛ

Новые поколения ИТК + + / -
Дазатиниб,

Мутационный профиль BCR/ABL

Apperle J. Mechanisms of resistance to imatinib in chronic

Резистентность к терапии определяется спектром мутаций

У 12-63% пациентов развиваются мутации,

Характер мутаций определяет препарат выбора

Soverini et al. Implications of BCR-ABL1

4 основных домена, содержащие мутации BCR/ABL

O’Hare T et al., Blood 2007

Спектр мутационной активности ИТК является критерием для выбора препарата при смене

Дазатиниб - второе поколение США
Большее сродство к ABL-киназе по сравнении с иматинибом
Активен

Показания к дазатинибу
В первой линии терапии ХМЛ у взрослых при неэффективности

Нилотиниб – второе поколение Швейцария

является более селективным ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы по сравнению с

Показания к нилотинибу
(Ph+) ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации

Бозутиниб – второе поколение США

Активен в отношении ABL и Src киназ
В

Понатиниб – третье поколение Германия

Ингибирование BCR-ABL
ХМЛ: при наличии мутации T315I;
при резистентности к

ELN 2013

Baccarani M et al. Blood; prepublished online June 26, 2013;