Клиническое значение маркеров сосудистого воспаления: новые данные

РФ:
муж – 58 лет 11 мес 16 дней
жен – 72 года 1 месяц 12 дней

Шевченко О.П., 2007

стенокардия

Атеросклероз – прогрессирующее системное хроническое воспалительное заболевание, поражающее артериальные стенки

Шевченко О.П., 2007

бляшках, вызванные сосудистым воспалением: ремоделирование сосудистой стенки, уменьшение фиброзной покрышки, васкуляризация, мультфокальность,
активац.тромбоцитов,
гиперкоагуляция,
дисфункц.эндотеоия
оксидативн.стресс.
Многократно возникающие повреждения бляшек

он всё равно потерпел бы крушение столкнувшись с подводной частью айсберга. Айсберг на то и айсберг, чтобы его обходить…» из речи на суде обвинявшегося в гибели корабля инженера г. J.Kellman.

Шевченко О.П., 2007

Ремоделирование
Васкулярнизация
Факторы воспаления
Маркёры деструкции

Ремоделирование,
Специфические и
неспецифические
Факторы воспаления

Факторы риска,
Неспецифические
факторы воспаления

Низкая активность
Сосудистого воспаления

Шевченко О.П., 2007

острой фазы

Маркеры ишемии

Маркеры повреждения
атеросклеротической бляшки

Маркеры нестабильности
атеросклеротической бляшки

Провоспалительные
цитокины

Маркеры дисфункции
миокарда

ИЛ-6, ФНО-α

ММП-9, МПО, ICAM, VCAM

sCD40L, PLGF, PAPP-A

С-реактивный белок

ИМА,
свободные жирные кислоты, холин

Тропонины Т и I

Мозговой натрийуретический пептид (BNP, NT-proBNP)

Маркеры
тромбообразования

sCD40L, D-димер,
Р-селектин

Шевченко О.П., 2007

натуральные
киллеры,
Купфферовские
клетки,
эпителиальные
клетки,
эндотелиоциты,
ГМК,

- 261 АК

m – 39 kDa

sCD40L

окисленные ЛПНП

- ИФ, ИЛ-1,
ФНО-α, GM-CSF

Воспаление

Тромбоз

Рестеноз

1 Синтез хемокинов и молекул
адгезии моноцитами и ЭтК
2 Экспрессия ТФ ЭтК и
макрофагами
3 Регуляция экспрессии
ММП – нестабильность
АС бляшки

1 Активация тромбоцтов
2 Усиление тромбоцитарно-
лейкоцитарной
адгезии

1 Замедление реэндо-
телизации поврежден-
ного сосуда
2 Активация и проли-
Ферация ГМК

Шевченко О.П., 2007

нг/мл

р<0,05

р<0,05

р<0,05

Нестабильная
стенокардия

Острый
инфаркт миокарда

Garlictis CD et al, Heart, 2001.

Шевченко О.П., 2007

4 часа

n = 169

p < 0,01

Heerscher C. et al. N Engl J Med, 2000

Шевченко О.П., 2007

(CAPTURE)

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

24 часа

72 часа

30 дней

6 месяцев

Смерть или ИМ,%

1 квинтиль

2 квинтиль

3 квинтиль

4 квинтиль

5 квинтиль

544 больных с острым коронарным синдромом, принимавших плацебо

Р=0,003

Р=0,004

Р=0,13

Р<0,001

Christopher Heeschen, M.D., N Engl J Med 2003;348:1104-11.

Абциксимаб улучшал прогноз у лиц с высоким уровнем sCD40L

Шевченко О.П., 2007

в плазме при
первом визите (нг/мл)

Период наблюдения 4 года

ОИМ, инсульт, смерть (n=130)

Контрольная группа (n=130)

Шевченко О.П., 2007

событий у здоровых женщин (Women’s Health Study)
Повышенные уровни sCD40L коррелируют с риском повторных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС, который может быть уменьшен терапией статинами и антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa (CAPTURE, OPUS-TIMI 16, MIRACL)
Повышенные уровни sCD40L связаны с развитием рестеноза после ТЛБАП

Шевченко О.П., 2007

масло… «я буду жить в вашей квартире»…, «вам отрежет голову»… ЧТО ЖЕ ЭТО ?! … сумасшедший профессор знал, … точно знал заранее всю картину смерти!...» М.Булгаков «Мастер и Маргарита»

Шевченко О.П., 2007

поводу НСК
госпитализация по поводу прогрессирования ССК

Время, месяцы

Выживаемость

Срок наблюдения – 24 месяца

Выживаемость больных ИБС с различными уровнями sCD40L

sCD40 <1,5 нг/мл

sCD40 <1,5 нг/мл

р < 0,001;
с поправкой Йейтса
р=0,001

Шевченко О.П., 2007

изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений.
Являясь фактором активации тромбоцитов, sCD40L уникален тем, что среди множества биологических факторов в сердечно-сосудистой патологии он может быть маркером как тромбоза, так и воспаления.
В настоящее время этот фактор рассматривают как показатель нестабильности ИБС.

Шевченко О.П., 2007

у больных ИБС

Шевченко О.П., 2007

строение, свойства и биологические функции.

ММРs – физиологические регуляторы экстрацеллюлярного матрикса

ИФР-1

IGFBP 4

РАРР-А

Восстановление
поврежденных
тканей:
↑ чувствитель
ность клеток
к инсулину
- стимулирует
вазодилатацию
- стимулирует
неоангиогенез
цитопротек-
тивное
действие

Проатерогенное
действие:
активация
макрофагов
хемотаксис
- ↑ выброса
медиаторов
воспаления
- ↑ захвата
макрофагами
ЛПНП

в сыворотке
беременных

в нестабильной
АС бляшке

РАРР-А

m – 700 kDa

proMBP

РАРР-А

m – 530 kDa

Шевченко О.П., 2007

(мМЕ/л)*

нд

нд

* - медиана распределения

A. Bayes-Genisn, Engl J Med, Vol. 345, No. 4, October 4, 2001

Шевченко О.П., 2007

О.П., 2007

уровнями РАРР-А

70

80

90

100

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Дни после включения в исследование

Выживаемость, %

Комбинированные конечные точки: смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация миокарда

РАРР-А<2,0 mlU/L, n=43

РАРР-А 2,0–2,8 mlU/L, n=32

РАРР-А 2,9-4,4 mlU/L, n=32

РАРР-А>4,5 mlU/L, n=29

р=0,0012

р=0,035

Kari Pulkki, Circulation. 2003;108:1924-1926

Шевченко О.П., 2007

поводу нестабильной стенокардии
госпитализация по поводу прогрессирования стабильной стенокардии

Время, месяцы

Выживаемость

Срок наблюдения – 24 месяца

Выживаемость больных ИБС с различными уровнями PAPP-A

PAPP-A<10 мМЕ/л

PAPP-A>10 мМЕ/л

p=0,038

Шевченко О.П., 2007

РАРР-А предсказывало наличие эхогенных АС бляшек в сонных артериях.
Экспрессия РАРР-А ↑ в легкоранимых или эрозированных и минимальна в стабильных АС бляшках
Уровни РАРР-А в плазме больных НСК и ИМ достоверно выше, чем у больных ССК и относительно здоровых лиц
PAPP-A не является ранним маркером острого ИМ
Уровни РАРР-А у больных ОКС достоверно коррелируют с уровнями СРБ и IGF-1 и не связаны с концентрациями тропонина I и КФК
Уровни РАРР-А достоверно выше у больных с гиперлипидемией, по сравнению с нормолипидемическими пациентами
РАРР-А – маркер или медиатор ОКС?

Шевченко О.П., 2007

атеросклероза

Шевченко О.П., 2007

кДа
PlGF 1, PlGF 2, PlGF 3
Экспрессируется в плаценте, щитовидной железе, легких, тромбоцитах

Биологическое действие:
стимуляция неоангиогенеза - привлечение моноцитов/макрофагов - стимуляция роста гладкомышечных клеток
стимуляция гемопоэза в красном костном мозге

Шевченко О.П., 2007

бляшки
Микрососуды бляшки – хрупки, легко повреждаются и в часто формируются тромбы

Шевченко О.П., 2007

хромосоме

м-РНК

PLGF 1

PLGF 2

PLGF

VEGF

PLGF

VEGFR 1 (Flt 1)

VEGFR 2

VEGF D

VEGF C

VEGF B

VEGF A

Накопление МФ
в области АС
поражения

Стимуляция
роста гладко-
мышечных клеток

Регуляция экспрессии
макрофагами
ФНО-α и MCP-1

Стимуляция ангиогенеза

PLGF 3

149 аминокислот

m – 50 kDa

VEGFR 3

Шевченко О.П., 2007

стенокардия

Нет ИБС

PlGF, пг/мл

p=0.045

Шевченко О.П., 2007

поводу НСК
госпитализация по поводу прогрессирования ССК

Время, месяцы

Выживаемость

Срок наблюдения – 24 месяца

Уровни PLGF и прогноз у больных ИБС

PlGF<8 пг/мл

PlGF>8 пг/мл

р=0,003

Шевченко О.П., 2007

у АроЕ+ мышей (Circulation. 2005;111:2828-2836)
У беременных ↓ уровни PLGF ↑ риск преэклампсии (Hypertension. 2004;43:988-992.)
PLGF включен в патогенез осложнений серповидно-клеточной анемии (BLOOD, 15 August 2003 ,V. 102, N 4)
Блокада VEGFR-1 предотвращает прогрессирование атеросклероза, ревматоидного артрита и рост опухолей (Nature Medicine, 2002)
↑ уровни PLGF предсказывали неблагоприятный прогноз у больных с ОКС (CAPTURE)
PLGF (как и Tn T и sCD40L) – независимый предиктор СС риска (ЛИ и ИМ за 30 дней) (CAPTURE)

Шевченко О.П., 2007

является маркером нестабильного течения атеросклероза.
PlGF участвует в ключевых механизмах, приводящих к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Измерение уровней этого маркера в крови будет способствовать выявлению лиц с высоким сердечно-сосудистым риском.

Шевченко О.П., 2007

2007

Химическая структура BNP

W.T., 1999)

сердце

почки

BNP

Ангиотензин II

Альдостерон

Вазопрессин

Спазм периферических сосудов

головной мозг

Симпатическая нервная система

Шевченко О.П., 2007

активная форма

Неактивная форма

Неактивная форма

Шевченко О.П., 2007

p<0,01 в сравнении с уровнями у пациентов с 1 ФК СН
** - p<0,05 в сравнении с уровнями у пациентов со 2 ФК СН

I II III-IV

ФК сердечной недостаточноcти по NYHA

Шевченко О.П., 2007

NT-proBNP

Все пациенты (n=66)

16,6%,
11 пациентов

5,3%,
2 пациента

40,7%,
9 пациентов

NT-proBNP<445,9 фмоль/мл (n=27)

NT-proBNP>445,9 фмоль/мл (n=39)

Летальный исход

Шевченко О.П., 2007

О.П., 2007

СРБ и NT-proBNP

СРБ < 6 мг/л
NT-proBNP < 445,9
фмоль/мл

СРБ > 6 мг/л
NT-proBNP < 445,9
или
СРБ < 6 мг/л
NT-proBNP > 445,9

СРБ > 6 мг/л
NT-proBNP > 445,9
фмоль/мл

минимальная
(5,9%)

умеренная
(23,5%)

высокая
(82%)

Частота развития осложнений

(0%)

(11,7%)

(63,6%)

Летальный исход

Шевченко О.П., 2007

Шевченко О.П., 2007

в сравнении с уровнями у пациентов с 1 функциональным классом СН

Шевченко О.П., 2007

в сравнении с уровнем у пациентов до ТС

sFas

sFasL

0,09+0,09

0,12+0,03

0,34+0,18*

1,1+0,6

0,8+0,7

0,45+0,35*

до ТС

1 год

1-16 лет после ТС

Шевченко О.П., 2007

уровень sFas обратно, а sFasL–прямо коррелируют с ФК СН, с величиной ФИ ЛЖ

Шевченко О.П., 2007

с СН

Шевченко О.П., 2007

после ТАККМ

положительный эффект лечения

отсутствие эффекта лечения

Шевченко О.П., 2007

уровня индуктора апоптоза sFasL и снижение уровня ингибитора апоптоза sFas у пациентов с более тяжелой СН. Допустимо предположить, что этот показатель может служить дополнительным лабораторным критерием тяжести СН и эффективности лечения.

Шевченко О.П., 2007