Наследственные заболевания в практике педиатра и терапевта

Июль 23, 2022

Главная
Медицина
Наследственные заболевания в практике педиатра и терапевта

Содержание

2. Генетика - наука о наследственности и изменчивости. Термин ввел в 1907 году У.Бэтсон. Он определил содержание
3. Генетика человека - фундаментальная наука Часть общей генетики, изучающей законы накопления, передачи и реализации информации о
4. Медицинская генетика - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях передачи наследственных болезней, их диагностике,
5. Развитие генетики человека 1952 T.C. Hsu Открытие гипотонической обработки Дж. Уотсон, Ф. Крик 1953 г. Открытие
6. Развитие генетики человека Первый автоматический секвенатор, 1987 г. 1993 год Кэрри Мюллис Нобелевская премия в области
7. Развитие клинической генетики 1959 – Франсуа Лежен 47 хромосом (трисомия 21) при синдроме Дауна Джон Лэнгдон
8. Успехи клинической генетики в СССР С.И. Давиденков В 1925 г. классификация наследственных болезней должна быть "каталогом
9. В Москве в 1935 г был создан «Медико-генетический институт». Соломон Григорьевич Левит Были выполнены работы в
10. Развитие клинической генетики в СССР Постановлением Президиума АМН СССР 01.03.61 была создана Лаборатория медицинской генетики под
11. Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ Федеральный закон РФ № 323-ФЗ «Об основах
12. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет РЗ следующим образом: 1. Редко встречаются в популяции населения (статистически редкое
13. Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012
14. ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ГРАЖДАН ИЛИ ИХ
15. ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ГРАЖДАН ИЛИ ИХ
16. Изменения в перечне 24-х нозологий В 2019 году программа «7 высоко-затратных нозологий» превратилась в программу «12
17. Из чего сделана ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота? 3,2 млрд. нуклеотидов → Человек Сахар (пентоза) Фосфат Азотистое
18. Код ДНК – четыре азотистых основания 3% ДНК – кодирующая часть генома (всей совокупности ДНК клетки).
19. Вторичная структура ДНК – двухцепочечная спираль A = T G ≡ C H2O CO2 CH4 O2
20. Третичная структура ДНК (суперспирализация ДНК) Хромосома – комплекс ДНК и белков 46 хромосом – 23 хромосомы
21. Методы анализа ДНК
22. Структурные элементы гена Экзон размер экзома человека — ~ 40 млн.н.п. Интрон Экзон-интронная граница Межгенные области
23. Распространенные виды мутаций Миссенс мутация Нонсенс мутация Молчащая мутация Мутация сдвига рамки считывания Мутация сайта сплайсинга
24. Методы анализа определения геномных вариантов ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов) ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) АС-ПЦР
25. Виды геномных вариантов Мутация – патогенный геномный вариант Variant of unknown significance (вариант неизвестной значимости) Полиморфизм
26. Появление и развитие технологий секвенирования ДНК 1953 Расшифрована структура ДНК Д. Уотсон, Ф. Крик Applied Biosystems
27. Классификация наследственных болезней Хромосомные болезни, связанные с изменением их числа Хромосомные болезни, связанные с изменением структуры
28. Классификация наследственных болезней Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК: Моногенные заболевания, связанные с мутациями
29. Классификация наследственных болезней Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК: Генные, связанные с точечными мутациями мтДНК Болезни, обусловленные
30. Хромосомные болезни Числовые аномалии хромосом ~
31. Хромосомные болезни Структурные аномалии хромосом ~ 1 из 500 индивидов является носителем структурной аномалии Большинство сбалансированы
32. Структурные аномалии хромосом транслокации делеции дупликации инверсии инсерции кольцевые хромосомы маркерные хромосомы
33. Синдромы делеций протяженных последовательностей
34. Делеция 11p11.2p12 (синдром Потоки-Шейфер) OMIM# 601224 Отставание в умственном развитии Множественные экзостозы (EXT2 ) Теменные окна
37. Синдром Вильямса deletion 7q11.23q11.23 OMIM# 194050 Отставание в умственном развитии ВПС (75%) SVAS Гиперкальцемия Лицевые микроаномалии
40. Методы диагностики хромосомных заболеваний Клинические - выявление микроаномалий развития и пороков развития органов и систем Лабораторные
41. Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов Краниофациальные микроаномалии: Долихоцефалия Круглое плоское лицо Широкие
42. Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов Неспецифическая умственная отсталость в сочетании с микроаномалиями
43. Результаты лучевой диагностики Лиссэнцефалия (17.13.3 del, 22q11 del, Xp22 del, 2p25 del) Голопроэнцефалия (1q41-q42, 13q24-q34) Гипоплазия,
44. Генные болезни Связанные с точечными мутациями ядерной ДНК: моногенные заболевания, связанные с мутациями ядерной ДНК болезни
45. Типы наследования моногенных заболеваний Аутосомно-рецессивный (большинство заболеваний) Аутосомно-доминантный Х-сцепленный рецессивный Митохондриальный
46. Сложности клинического этапа диагностики моногенных заболеваний Наследственные заболевания редкие, представленные единичными наблюдениями. Широкий клинический полиморфизм. От
47. Метаболизм – совокупность взаимосвязанных биохимических процессов в организме. Наследственные болезни обмена – нарушение метаболизма углеводов, аминокислот,
48. Наследственные нарушения метаболизма Мутации в гене, кодирующем фермент приводят к нарушению его работы Метаболизм дерматансульфата MPS
49. Когда проявляются наследственные обменные заболевания ? Могут проявляться в любом возрасте от младенческого до взрослого, в
50. Наследственные нарушения метаболизма – редкие заболевания
51. Наследственные болезни обмена веществ часто сочетаются с инфекционными заболеваниями ! Диагностика возможна только с помощью лабораторных
52. Классификация врожденных ошибок метаболизма НБО: протекающие с интоксикацией при которых страдает энергообмен нарушения синтеза или катаболизма
53. Заболевания, протекающие с интоксикацией: 1. Острое течение. Проявляются развитием метаболических кризов и могут развиваться как «неонатальные
54. НБО, протекающие с интоксикацией: Аминоацидопатии (ФКУ и др.) Органические ацидурии (Большая их часть) Нарушения цикла мочевины
55. Заболевания вследствие нарушения синтеза или катаболизма сложных молекул Прогрессирующее течение Клиническое течение не зависит от состава
56. Нормальный катаболизм Субстрат Нарушение активности фермента Накопление субстрата блокированной реакции Патогенез ЛБН
57. Лизосомные болезни накопления
58. Лизосомные болезни накопления
59. Лизосомные болезни накопления
60. Лизосомные болезни накопления
61. МПС I, характеристика заболевания
62. Что представляет собой болезнь Фабри ? Врожденное (Х-сцепленное) обменное заболевание Относится к группе, состоящей из более
63. Схема наследования Больные лица мужского пола передают дефектный ген всем дочерям и никому из сыновей Разъединение
64. Схема наследования У женщин-носителей вероятность передать патологический ген потомству составляет 50% для каждой беременности Разъединение Х-сцепленного
65. Полисистемные проявления Связаны с лежащим в основе заболевания поражением различных типов клеток и параллельно сосудистой и
66. Личные наблюдения
68. Болевой синдром Акропарестезия носит постоянный характер локализация - кисти и стопы ощущается, как жжение, покалывание, боль
69. Диагностика ЛБН Генотип Белок Метаболиты Клинический фенотип Биохимический фенотип ДНК-диагностика Энзимодиагностика Анализ метаболитов Клиническая диагностика
70. Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП) 1:500 FDB (свяанная с
71. Родословная ребенка М-а, 16 лет с гиперхолестеринемией
72. Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа
73. Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа
74. МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
75. ГЕНЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК 13 ГЕНОВ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ЧЕТЫРЕХ КОМПЛЕКСОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ЦЕПЕЙ МИТОХОНДРИЙ (1,3,4,5) 22 ГЕНА ТРАНСПОРТНОЙ
76. ГРУППЫ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Заболевания, обусловленные мутациями в митохондриальном геноме Заболевания, обусловленные мутациями в генах ядерной ДНК
77. Общие закономерности митохондриальных заболеваний с мутациями в мтДНК Материнский тип наследования Феномен гетероплазмии: случайное распределение копий
78. Общие закономерности митохондриальных заболеваний с мутациями в мтДНК прогрессирование с возрастом, что коррелирует с возрастным снижением
79. Интенсивно протекающие в митохондриях окислительно-восстановительные процессы с избытком поставляют свободные радикалы, повреждающие ДНК. Митохондриальная ДНК, в
80. При слиянии мужской и женской половых клеток зигота получает практически все свои митохондрии (примерно 2х103), а
81. Феномен гетероплазмии – результате присутствия в пределах одной клетки митохондрий с разными вариантами геномов. Человек с
82. пороговый эффект: для возникновения серьезных нарушений энергетического обмена и дисфункции конкретного органа или ткани необходимо минимальное
83. Симптомы митохондриальных заболеваний Повторные коматозные состояния, сопровождающиеся кетоацидозом и гиперкетонурией Задержка физического развития Миопатии и кардиомиопатии
84. Симптомы митохондриальных заболеваний Дисфункция щитовидной железы Тубулопатии, витами Д резистентный рахит Диарея, целиакия-подобный синдром Атрофия зрительных
85. Клинические фенотипы митохондриальных заболеваний Синдром Кернс-Сейра Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (РЕО) Злокачественная мигрень Синдром MELAS Cиндром NARP
86. Атрофия дисков зрительных нервов Лебера Манифестация 12-30 лет. Чаще поражаются мужчины. Острая безболезненная потеря зрения на
87. Синдром MELAS материнский тип наследования, манифестация в 5-15 лет, возраст проявления болезни - до 40 лет,
88. Синдром MELAS инсультоподобные эпизоды с наличием изменений на MRT головного мозга. лактат-ацидоз рваные красные волокна в
89. МРТ головного мозга при синдроме MELAS
90. Частота встречаемости мутаций в мтДНК при синдроме MELAS в гене MTTL1 3243A>G – 80% 3271T>C -7,5%
91. Заболевания множественных делеций и деплеций митохондриальной ДНК.
92. Фенотипы мутации в гене РОLG1 Синдром Альперса ( начало на 1 году жизни, спастика, судороги, задержка
93. Окулофарингеальная миопатия
94. Биохимическая диагностика Увеличение концентрации лактата в крови при физической нагрузке или после нагрузки глюкозой Парадоксальная гиперкетонемия,
95. Морфологическая диагностика митохондриальных заболеваний В биоптате мышечных волокон- феномен RRF ( rigger red fibers) при окраске
96. Молекулярно-генетическая диагностика Методы NGS Цифровая ПЦР
98. Эволюция представлений о моногенных болезнях Один ген – одна болезнь Различные мутации в одном гене определяют
99. Эволюция представлений о моногенных болезнях Один фенотип – много генов Один фенотип – определенные мутации в
101. Скачать презентацию

Слайд 2

Генетика - наука о наследственности и изменчивости.
Термин ввел в 1907 году

У.Бэтсон. Он определил содержание новой науки, как физиологии наследственности и изменчивости. «Journal of Genetics» 1910 год

Слайд 3

Генетика человека - фундаментальная наука
Часть общей генетики, изучающей законы накопления, передачи

и реализации информации о развитии и функционировании живых организмов.
Основополагающее понятие в генетике – это ген как объект хранения, передачи и хранения информации.
Основа концепции гена была заложена Грегором Менделем в 1865 году.

Слайд 4

Медицинская генетика - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях

передачи наследственных болезней, их диагностике, лечении, профилактике.
Клиническая генетика - прикладная медицинская генетика, направленная на применение достижений общей и медицинской генетики для решения клинических проблем пациентов и их семей.

Слайд 5

Развитие генетики человека
1952 T.C. Hsu Открытие гипотонической обработки
Дж. Уотсон, Ф.

Крик 1953 г.
Открытие структуры ДНК
Начало эры молекулярной генетики
1956 Дж.К.Тио, А.Леван определили точное число хромосом в кариотипе
Блот-гибридизацяия предложена Эдвардом Саузерном в 1975 году
Секвенирование методом обрыва цепи Ф. Сэнгер d 1977 г.

Слайд 6

Развитие генетики человека
Первый автоматический секвенатор, 1987 г.
1993 год Кэрри Мюллис Нобелевская

премия в области химии за метод ПЦР
Первый «черновой» вариант генома человека был опубликован еще в 2000г.
Полностью секвенирование генома человека было завершено к апрелю 2003 года – 50-ти летнему юбилею открытия двойной спирали Дж.Уотсоном и Фр.Криком.

Слайд 7

Развитие клинической генетики

1959 – Франсуа Лежен
47 хромосом (трисомия 21)

при синдроме Дауна
Джон Лэнгдон Даун
1866 год описал «Монголоидный тип идиотизма»
1963 – делеция (5р) при синдроме "кошачьего крика«
1959 Форд, Стронг, Джекобс– числовые аномалии половых хромосом
1960 Патау - трисомия 13
1960 Эдвардс –трисомия 18. Виктор Антон Маккьюсик
1966 "Mendelian Inheritance in Man«
OMIM – On-line Mendelian Inheritance in Man

Слайд 8

Успехи клинической генетики в СССР
С.И. Давиденков
В 1925 г.

классификация наследственных болезней должна быть "каталогом генов, а не фенотипических различий". В 1929 г. впервые в России (и в мире) организовал медико-генетическую консультацию.

Слайд 9

В Москве в 1935 г был создан «Медико-генетический институт». Соломон Григорьевич

Левит
Были выполнены работы в области цитогенетики, клинической и формальной генетики, близнецовые исследования.
Программа курса генетики для врачей, прочитанного в 1934 гг. в МГИ, могла бы стать основой общей части сегодняшнего курса !!!
В период с 1931 по 1936 год в СССР были выполнены замечательные работы по цитогенетики человека, результаты которых были опубликованы в международных журналах. Они были восприняты американскими и европейскими учеными только через 20 лет !!!

Слайд 10

Развитие клинической генетики в СССР
Постановлением Президиума АМН СССР 01.03.61 была создана

Лаборатория медицинской генетики под руководством С.Н. Давиденкова.
По инициативе Е. Ф. Давиденковой приказом № 32
Ленгорздравотдела от 25 января 1969 г создана медико
генетическая консультация, гл.врач Лидия Ивановна Кротова
В 1985 г. издан Приказ министра здравоохранения СССР
Е. И. Чазова о создании кафедры медицинской генетики в Ленинградском ГИДУВе, которую было поручено организовать д.м.н., профессору С. К. Клюевой
1989 г. организация кафедры медицинской генетики (для врачей)
1989г. –кафедра медицинской генетики в ЛПМИ (Е.И. Щварц)

Слайд 11

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ
Федеральный закон

РФ № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г., пункт 10, части 1, статьи 16; статья 44; часть 9 статьи 83
впервые законодательно вводится понятие об орфанном заболевании
В Российской Федерации регистры больных орфанными заболеваниями ведутся на уровне субъектов. В настоящее время, регистр Министерства здравоохранения Российской Федерации включает 226 видов болезней

Слайд 12

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет РЗ следующим образом:
1. Редко встречаются в

популяции населения (статистически редкое - 1: 2000 населения, или реже, в РФ - 1:10000 населения);
2. являются хроническими угрожающими для жизни или вызывают инвалидизирующие расстройства;
3. требуют для своего лечения специфического средства (орфанное средство- orphan drug).
По третьему пункту определения следует внести дополнения, так как существуют РЗ, для лечения которых в качестве патогенетической терапии требуются не специфические лекарственные средства, а препараты, которые широко используются в медицинской практике, например, некоторые витамины (например, дефект биотинидазы).

Слайд 13

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ
Постановление Правительства РФ

от 26 апреля 2012 г. № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента»
Устанавливает:
Правила ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями…., и его регионального сегмента;
Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности (24 заболевания)

Слайд 14

ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ГРАЖДАН ИЛИ ИХ ИНВАЛИДНОСТИ

Слайд 15

ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ГРАЖДАН ИЛИ ИХ ИНВАЛИДНОСТИ

Слайд 16

Изменения в перечне 24-х нозологий
В 2019 году программа «7 высоко-затратных

нозологий» превратилась в программу «12 высоко-затратных нозологий» за счет включения в нее еще 5-ти орфанных заболеваний:
гемолитико-уремического синдрома (стоимость годового лечения – 10,43 млн. рублей),
юношеского артрита (стоимость годового лечения – 2,21 млн. рублей),
мукополисахаридоза I, II и VI типов (стоимость годового лечения: 2,14, 12,25 и 13,98 млн. рублей соответственно).
Постановление Правительства от 26 ноября 2018 года № 1416 "О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации".

Слайд 17

Из чего сделана ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота?
3,2 млрд. нуклеотидов → Человек
Сахар

(пентоза)
Фосфат
Азотистое основание
Все вместе называется нуклеотид

ДНК состоит из трех компонентов:

5’ACGT3’

Слайд 18

Код ДНК – четыре азотистых основания
3% ДНК – кодирующая часть генома

(всей совокупности ДНК клетки). Она содержит гены, в которых закодированы белки
У человека примерно 30 000 генов
Остальная часть – некодирующая, “junk DNA”

Русский алфавит – 33 буквы / Французский алфавит – 26 букв
ДНК – 4 буквы
A G C T

Слайд 19

Вторичная структура ДНК – двухцепочечная спираль
A = T
G ≡ C
H2O
CO2
CH4
O2
N2
Водородные

связи – причина, почему вода – жидкость, а не газ

Денатурация, или плавление ДНК – процесс разрушения водородных связей и превращения двухцепочечной молекулы ДНК в одноцепочечную
tOC

Слайд 20

Третичная структура ДНК (суперспирализация ДНК)
Хромосома – комплекс ДНК и белков
46 хромосом

– 23 хромосомы от мамы и 23 хромосомы от папы
22 пары хромосом – аутосомы
1 пара хромосом – половые хромосомы, ХХ – девочка, ХУ – мальчик

Кариотип здоровых людей: 46,ХХ или 46,ХУ

Какой кариотип?

Метафазная пластинка – препарат хромосом в стадии метафазы (стадия максимально скрученной и упакованной ДНК непосредственно перед делением клетки)

Слайд 21

Методы анализа ДНК

Слайд 22

Структурные элементы гена
Экзон
размер экзома человека — ~ 40 млн.н.п.
Интрон
Экзон-интронная

граница
Межгенные области

Слайд 23

Распространенные виды мутаций
Миссенс мутация
Нонсенс мутация
Молчащая мутация
Мутация сдвига рамки считывания
Мутация сайта сплайсинга

Слайд 24

Методы анализа определения геномных вариантов
ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов)
ПДРФ (полиморфизм

длин рестрикционных фрагментов)
АС-ПЦР (аллель-специфичная ПЦР)
ПЦР в реальном времени (real-time PCR)
ДНК-чипы
Секвенирование ( метод Сенгера, NGS)
Масс-спектрометрия

Слайд 25

Виды геномных вариантов
Мутация – патогенный геномный вариант
Variant of unknown significance (вариант

неизвестной значимости)
Полиморфизм (полиморфный вариант) – нейтральный геномный вариант

Слайд 26

Появление и развитие технологий секвенирования ДНК

1953
Расшифрована структура ДНК Д.

Уотсон, Ф. Крик

Applied Biosystems

2001
Первый геном человека

Слайд 27

Классификация наследственных болезней
Хромосомные болезни, связанные с изменением их числа
Хромосомные болезни, связанные

с изменением структуры

Слайд 28

Классификация наследственных болезней
Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:
Моногенные заболевания,

связанные с мутациями ядерной ДНК;
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов
Полигенные

Слайд 29

Классификация наследственных болезней
Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК:
Генные, связанные с точечными мутациями

мтДНК
Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК.

Слайд 30

Хромосомные болезни
Числовые аномалии хромосом
~

Слайд 31

Хромосомные болезни
Структурные аномалии хромосом
~ 1 из 500 индивидов является носителем структурной

аномалии
Большинство сбалансированы
Носители сбалансированных перестроек имеют высокий риск потомства с несбалансированной аномалией

Слайд 32

Структурные аномалии хромосом
транслокации делеции дупликации инверсии инсерции кольцевые хромосомы маркерные хромосомы

Слайд 33

Синдромы делеций протяженных последовательностей

Слайд 34

Делеция 11p11.2p12 (синдром Потоки-Шейфер) OMIM# 601224
Отставание в умственном развитии
Множественные экзостозы (EXT2 )
Теменные окна

(ALX4 )
Черепно-лицевые аномалии (брахицефалия)
Аномалии гениталий (микропенис)

Слайд 35

Слайд 36

Слайд 37

Синдром Вильямса deletion 7q11.23q11.23 OMIM# 194050
Отставание в умственном развитии
ВПС (75%) SVAS
Гиперкальцемия
Лицевые микроаномалии

Слайд 38

Слайд 39

Слайд 40

Методы диагностики хромосомных заболеваний
Клинические - выявление микроаномалий развития и пороков

развития органов и систем
Лабораторные методы:
Цитогенетические (кариотип, FISH-диагностика, высоразрешающие методы хромосомного анализа)
Молекулярно-генетические (например, количественная ПЦР для выявления аномалий числа хромосом)
Молекулярно-цитогенетические ( arrayCGH, MLPA)

Слайд 41

Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов Краниофациальные

микроаномалии:

Долихоцефалия
Круглое плоское лицо
Широкие брови
Длинные глазные щели
Пухлые ресницы
Крупный бульбообразный нос
Пухлые щеки
Хорошо контурированный подбородок

Слайд 42

Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов
Неспецифическая умственная

отсталость в сочетании с микроаномалиями или без них
Расстройства аутистического спектра
Задержка психомоторного и психоречевого развития, неспецифическая, в сочетаниями с микроаномалиями или без микроаномалий
Эпилепсия в сочетании с неспецифической умственной отсталостью или специфическими когнитивными нарушениями
Двигательные расстройства по типу атонически-астатической формы ДЦП.
Нейродегенеративное заболевание

Слайд 43

Результаты лучевой диагностики
Лиссэнцефалия (17.13.3 del, 22q11 del, Xp22 del, 2p25

del)
Голопроэнцефалия (1q41-q42, 13q24-q34)
Гипоплазия, агенезия и другие пороки развития мозолистого тела

Слайд 44

Генные болезни
Связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:
моногенные заболевания, связанные

с мутациями ядерной ДНК
болезни экспансии
полигенные заболевания

Слайд 45

Типы наследования моногенных заболеваний
Аутосомно-рецессивный (большинство заболеваний)
Аутосомно-доминантный
Х-сцепленный рецессивный
Митохондриальный

Слайд 46

Сложности клинического этапа диагностики моногенных заболеваний
Наследственные заболевания редкие, представленные единичными

наблюдениями.
Широкий клинический полиморфизм.
От клинициста требуются специальные знания, чтобы заподозрить даже теоретически узнаваемый синдром или заболевание .
Особую сложность представляет клиническая диагностика наследственных болезней обмена.

Слайд 47

Метаболизм – совокупность
взаимосвязанных биохимических процессов в организме.
Наследственные болезни обмена – нарушение

метаболизма углеводов, аминокислот, жиров и др.

Слайд 48

Наследственные нарушения метаболизма
Мутации в гене, кодирующем фермент приводят к нарушению его

работы

Метаболизм дерматансульфата

MPS I

Слайд 49

Когда проявляются наследственные обменные заболевания ?
Могут проявляться в любом возрасте от

младенческого до взрослого, в зависимости от метаболического дефекта.
Мутации в одном гене могут приводить к различным проявлениям одной болезни у детей и у взрослых.

Слайд 50

Наследственные нарушения метаболизма – редкие заболевания

Слайд 51

Наследственные болезни обмена веществ часто сочетаются с инфекционными заболеваниями !
Диагностика возможна

только с помощью лабораторных методов и выявлении маркерных метаболитов, специфичных для конкретных заболеваний.

Слайд 52

Классификация врожденных ошибок метаболизма
НБО:
протекающие с интоксикацией
при которых

страдает энергообмен
нарушения синтеза или катаболизма сложных молекул

Слайд 53

Заболевания, протекающие с интоксикацией:

1. Острое течение. Проявляются развитием метаболических

кризов и могут развиваться как «неонатальные катастрофы»
2. Хроническое течение
3. Иногда протекают некоторое время без видимых симптомов

Слайд 54

НБО, протекающие с интоксикацией:
Аминоацидопатии (ФКУ и др.)
Органические ацидурии (Большая их часть)
Нарушения

цикла мочевины
Непереносимость углеводов (галактоземия, непереносимость фруктозы)
Заболевания, связанные с интоксикацией металлами (болезнь Вильсона, Менкеса, гемохроматоз)
Порфирии
В эту группу включены различные заболевания, для выявления которых необходимо исследовать аминокислоты, органические кислоты в моче, крови и спиномозговой жидкости. К ним относятся: нарушения синтеза и катаболизма нейротрансмиттеров (моноамины, GABA, глицин) и некоторые заболевания синтеза серина, глутамина, пролина, орнитина.

Слайд 55

Заболевания вследствие нарушения синтеза или катаболизма сложных молекул
Прогрессирующее течение
Клиническое

течение не зависит от состава пищи, сопутствующих заболеваний
К этой группе относятся:
лизосомные заболевания (около 60)
пероксисомные заболевания
наследственные нарушения синтеза и обмена холестерина, процесса гликозилирования (CDG) и тд.

Слайд 56

Нормальный
катаболизм
Субстрат
Нарушение активности фермента
Накопление субстрата блокированной реакции
Патогенез ЛБН

Слайд 57

Лизосомные болезни накопления

Слайд 58

Лизосомные болезни накопления

Слайд 59

Лизосомные болезни накопления

Слайд 60

Лизосомные болезни накопления

Слайд 61

МПС I, характеристика заболевания

Слайд 62

Что представляет собой болезнь Фабри ?
Врожденное (Х-сцепленное) обменное заболевание
Относится к группе,

состоящей из более 50 лизосомных болезней накопления
Относится к подгруппе (глико)сфинголипидозов
Является жизнеугрожающим и имеет прогрессирующее течение
Дефицит фермента альфа-галактозидазы обусловлен генной мутацией

Слайд 63

Схема наследования
Больные лица мужского пола передают дефектный ген всем дочерям и

никому из сыновей

Разъединение Х-сцепленного рецессивного
признака (больной отец)

больной отец

мать

Дочь-
носитель

Здоровый сын

Здоровый сын
25%

Дочь-
носитель

Слайд 64

Схема наследования
У женщин-носителей вероятность передать патологический ген потомству составляет 50% для

каждой беременности

Разъединение Х-сцепленного рецессивного
признака (мать-носитель)

Отец

Мать-носитель

Дочь-
носитель
25%

Здоровый
сын
25%

Здоровая
дочь
25%

Больной
сын
25%

Слайд 65

Полисистемные проявления
Связаны с лежащим в основе заболевания поражением различных типов клеток

и параллельно сосудистой и периферической нервной системы, болезнь Фабри является истинным полисистемным заболеванием

Периферические неврологические
Дерматологические
Офтальмологические
Желудочно-кишечные
Дыхательные
Скелетно-мышечные

Почечные
Кардиальные
Цереброваскулярные
Депрессия

Слайд 66

Личные наблюдения

Слайд 67

Слайд 68

Болевой синдром
Акропарестезия
носит постоянный характер
локализация - кисти и стопы
ощущается, как жжение, покалывание,

боль и неприятные ощущения
“Кризы Фабри”
возникают эпизодически, могут длиться от нескольких минут до нескольких недель
боль иррадиирует в кисти и стопы
описываются, как интенсивная, мучительная, истощающая боль
Не купируется введением наркотических анальгетиков
Триггерами являются лихорадка, физические нагрузки, усталость, стресс, изменения погоды

Слайд 69

Диагностика ЛБН
Генотип
Белок
Метаболиты
Клинический
фенотип
Биохимический фенотип
ДНК-диагностика
Энзимодиагностика
Анализ
метаболитов
Клиническая
диагностика

Слайд 70

Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии
Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП)

1:500
FDB (свяанная с дефектом апопротеина АПОВ100) от 1:500 до 1:1000
Мутации гена PCSK9 (proprotein convertase subtilysin kexin 9)-белок, участвующий в деградации рецептора ЛПНП
частота неизвестна

Слайд 71

Родословная ребенка М-а, 16 лет с гиперхолестеринемией

Слайд 72

Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа

Слайд 73

Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа

Слайд 74

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

Слайд 75

ГЕНЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК
13 ГЕНОВ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ЧЕТЫРЕХ КОМПЛЕКСОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ЦЕПЕЙ МИТОХОНДРИЙ

(1,3,4,5)
22 ГЕНА ТРАНСПОРТНОЙ РНК
2 ГЕНА РИБОСОМАЛЬНОЙ ДНК
ОСТАЛЬНЫЕ БЕЛКИ, УЧАСТВУЮЩИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ В МИТОХОНДРИЯХ, КОДИРУЮТСЯ ЯДЕРНЫМ ГЕНОМОМ !

Слайд 76

ГРУППЫ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Заболевания, обусловленные мутациями в митохондриальном геноме
Заболевания, обусловленные мутациями в

генах ядерной ДНК
Заболевания, обусловленные нарушением межгеномных сигнальных эффектов

Слайд 77

Общие закономерности митохондриальных заболеваний с мутациями в мтДНК
Материнский тип наследования
Феномен гетероплазмии:

случайное распределение копий мтДНК при клеточном делении (митоз, мейоз)
Зависимость тяжести заболевания от типа мутаций, процентного содержания мутантной мтДНК и энергетической потребности тканей (ЦНС, скелетные мышцы, сердечная мышца, почки, печень, эндокринная система)
.

Слайд 78

Общие закономерности митохондриальных заболеваний с мутациями в мтДНК
прогрессирование с возрастом, что

коррелирует с возрастным снижением активности окислительного фосфорилирования и, по-видимому, связано с возрастным накоплением мутаций мтДНК
Высокая частота спорадических случаев
(частота мутаций в 6-17 раз выше, чем в ядерной ДНК). Это может приводит к модификации клинической картины.

Слайд 79

Интенсивно протекающие в митохондриях окислительно-восстановительные процессы с избытком поставляют свободные

радикалы, повреждающие ДНК.
Митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена белками-гистонами, а механизмы репарации её повреждений несовершенны.

Причины мутаций в мтДНК

Слайд 80

При слиянии мужской и женской половых клеток зигота получает практически все

свои митохондрии (примерно 2х103), а значит и содержащуюся в них мт-ДНК (около 105 копий) от яйцеклетки.
Мутации, возникшие в митохондриальных генах, передаются в новые митохондрии при делении этих органелл.

Слайд 81

Феномен гетероплазмии – результате присутствия в пределах одной клетки митохондрий

с разными вариантами геномов.
Человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК, причем соотношение митохондрий с мутантными и нормальными геномами может быть каким угодно и может колебаться от клетки к клетке (и от ткани к ткани) от 0 до 100%;

Слайд 82

пороговый эффект: для возникновения серьезных нарушений энергетического обмена и дисфункции конкретного

органа или ткани необходимо минимальное критическое число мутантных mt-ДНК

Слайд 83

Симптомы митохондриальных заболеваний
Повторные коматозные состояния, сопровождающиеся кетоацидозом и гиперкетонурией
Задержка физического развития
Миопатии

и кардиомиопатии
Симптомы поражения нервной системы: мигрени, судороги, атаксии, полинейропатии, инсульты

Слайд 84

Симптомы митохондриальных заболеваний
Дисфункция щитовидной железы
Тубулопатии, витами Д резистентный рахит
Диарея, целиакия-подобный синдром
Атрофия

зрительных нервов Лебера
Печеночная недостаточность
Панцитопения, макроцитарная анемия

Слайд 85

Клинические фенотипы митохондриальных заболеваний
Синдром Кернс-Сейра
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (РЕО)
Злокачественная мигрень
Синдром MELAS
Cиндром NARP
Синдром

MERRF
Атрофия зрительных нервов Лебера ( LHON)

Слайд 86

Атрофия дисков зрительных нервов Лебера
Манифестация 12-30 лет. Чаще поражаются мужчины.
Острая безболезненная

потеря зрения на оба глаза.
Центральные скотомы
Мажорная мутация ( 50%) случаев-3460G>A.
Частые мутации 4171С>A; 3733G>A; 11778G>A 10663T>C; 14484ТC>; 14495A>G.

Слайд 87

Синдром MELAS
материнский тип наследования,
манифестация в 5-15 лет, возраст проявления болезни -

до 40 лет,
непереносимость физических нагрузок,
мигренеподобные головные боли, сопровождающиеся рвотой инсультоподобные эпизоды, судороги,
атаксия, миопатия
периферическая полиневропатия,
нейросенсорная глухота, пигментный ретинит

Слайд 88

Синдром MELAS
инсультоподобные эпизоды с наличием изменений на MRT головного мозга.
лактат-ацидоз
рваные

красные волокна в биоптатах скелетных мышц,
наиболее часто мутация 3243A>G в гене MTTL1 кодирующем тРНК длиной в 75 нуклеотидов. Функция - перенос аминокислоты лейцина к полипептидной цепи при трансляции мРНК.

Слайд 89

МРТ головного мозга при синдроме MELAS

Слайд 90

Частота встречаемости мутаций в мтДНК при синдроме MELAS в гене MTTL1
3243A>G –

80%
3271T>C -7,5%
3252А>G- менее 5%

Слайд 91

Заболевания множественных делеций и деплеций митохондриальной ДНК.

Слайд 92

Фенотипы мутации в гене РОLG1
Синдром Альперса ( начало на 1 году

жизни, спастика, судороги, задержка развития, поражение печени, полидистрофия)
Атаксия, сенсорная полинейропатия, дизартрия, офтальмоплегия
Окулофарингеальная и поясно-конечностная миопатия, повышение КФК
Мио-нейро-гастроинтестинальный синдром

Слайд 93

Окулофарингеальная миопатия

Слайд 94

Биохимическая диагностика
Увеличение концентрации лактата в крови при физической нагрузке или после

нагрузки глюкозой
Парадоксальная гиперкетонемия, гиперкетонурия
Нарушение соотношения лактат/пируват
Повышение концентрации ацетоацетата и гидроксибутирата
Определение концентрации лактата на фоне глюкозной кривой (самый информативный тест)

Слайд 95

Морфологическая диагностика митохондриальных заболеваний
В биоптате мышечных волокон- феномен RRF ( rigger

red fibers) при окраске по Гомори отмечается специфическая структура мышечных волокон, напоминающая разрывы по периферии. Это скопления по сарколемой генетически измененных пролиферирующих митохондрий.
Определение активности дыхательных цепей митохондрий-сукцинат-дегидрогеназы, цитохром-с-оксидазы и цитрат-синтетазы

Слайд 96

Молекулярно-генетическая диагностика
Методы NGS
Цифровая ПЦР

Слайд 97

Слайд 98

Эволюция представлений о моногенных болезнях
Один ген – одна болезнь
Различные мутации в

одном гене определяют клиническую гетерогенность (пример МПС1)

Слайд 99

Эволюция представлений о моногенных болезнях
Один фенотип – много генов
Один фенотип –

определенные мутации в причинно-значимых генах, которые наследуются по разному типу
Гетерозиготы при Х-сцепленных рецессивных заболеваниях имеют клинические проявления (болезнь Фабри)

Наследственные заболевания в практике педиатра и терапевта

Содержание

Генетика - наука о наследственности и изменчивости.Термин ввел в 1907 году

Генетика человека - фундаментальная наукаЧасть общей генетики, изучающей законы накопления, передачи

Медицинская генетика - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях

Развитие генетики человека 1952 T.C. Hsu Открытие гипотонической обработкиДж. Уотсон, Ф.

Развитие генетики человекаПервый автоматический секвенатор, 1987 г.1993 год Кэрри Мюллис Нобелевская

Развитие клинической генетики 1959 – Франсуа Лежен47 хромосом (трисомия 21)

Успехи клинической генетики в СССР С.И. Давиденков В 1925 г.

В Москве в 1935 г был создан «Медико-генетический институт». Соломон Григорьевич

Развитие клинической генетики в СССРПостановлением Президиума АМН СССР 01.03.61 была создана

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФФедеральный закон

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет РЗ следующим образом: 1. Редко встречаются в

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФПостановление Правительства РФ

ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ

ПЕРЕЧЕНЬ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ РЕДКИХ (ОРФАННЫХ) ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К СОКРАЩЕНИЮ

Изменения в перечне 24-х нозологий В 2019 году программа «7 высоко-затратных

Из чего сделана ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота?3,2 млрд. нуклеотидов → ЧеловекСахар

Код ДНК – четыре азотистых основания3% ДНК – кодирующая часть генома

Вторичная структура ДНК – двухцепочечная спиральA = TG ≡ C H2OCO2CH4O2N2Водородные

Третичная структура ДНК (суперспирализация ДНК)Хромосома – комплекс ДНК и белков46 хромосом

Методы анализа ДНК

Структурные элементы генаЭкзон размер экзома человека — ~ 40 млн.н.п.ИнтронЭкзон-интронная

Распространенные виды мутацийМиссенс мутацияНонсенс мутацияМолчащая мутацияМутация сдвига рамки считыванияМутация сайта сплайсинга

Методы анализа определения геномных вариантов ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов)ПДРФ (полиморфизм

Виды геномных вариантовМутация – патогенный геномный вариант Variant of unknown significance (вариант

Появление и развитие технологий секвенирования ДНК 1953 Расшифрована структура ДНК Д.

Классификация наследственных болезнейХромосомные болезни, связанные с изменением их числа Хромосомные болезни, связанные

Классификация наследственных болезней Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:Моногенные заболевания,

Классификация наследственных болезней Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК:Генные, связанные с точечными мутациями

Хромосомные болезни Числовые аномалии хромосом~

Хромосомные болезниСтруктурные аномалии хромосом~ 1 из 500 индивидов является носителем структурной

Структурные аномалии хромосомтранслокации делеции дупликации инверсии инсерции кольцевые хромосомы маркерные хромосомы

Синдромы делеций протяженных последовательностей

Делеция 11p11.2p12 (синдром Потоки-Шейфер) OMIM# 601224Отставание в умственном развитииМножественные экзостозы (EXT2 )Теменные окна

Синдром Вильямса deletion 7q11.23q11.23 OMIM# 194050Отставание в умственном развитииВПС (75%) SVASГиперкальцемияЛицевые микроаномалии

Методы диагностики хромосомных заболеваний Клинические - выявление микроаномалий развития и пороков

Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов Краниофациальные

Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов Неспецифическая умственная

Результаты лучевой диагностики Лиссэнцефалия (17.13.3 del, 22q11 del, Xp22 del, 2p25

Генные болезни Связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:моногенные заболевания, связанные

Типы наследования моногенных заболеванийАутосомно-рецессивный (большинство заболеваний) Аутосомно-доминантный Х-сцепленный рецессивныйМитохондриальный

Сложности клинического этапа диагностики моногенных заболеваний Наследственные заболевания редкие, представленные единичными

Метаболизм – совокупностьвзаимосвязанных биохимических процессов в организме.Наследственные болезни обмена – нарушение

Наследственные нарушения метаболизмаМутации в гене, кодирующем фермент приводят к нарушению его

Когда проявляются наследственные обменные заболевания ?Могут проявляться в любом возрасте от

Наследственные нарушения метаболизма – редкие заболевания

Наследственные болезни обмена веществ часто сочетаются с инфекционными заболеваниями !Диагностика возможна

Классификация врожденных ошибок метаболизма НБО: протекающие с интоксикацией при которых

Заболевания, протекающие с интоксикацией: 1. Острое течение. Проявляются развитием метаболических

НБО, протекающие с интоксикацией: Аминоацидопатии (ФКУ и др.)Органические ацидурии (Большая их часть)Нарушения

Заболевания вследствие нарушения синтеза или катаболизма сложных молекул Прогрессирующее течение Клиническое

НормальныйкатаболизмСубстратНарушение активности фермента Накопление субстрата блокированной реакцииПатогенез ЛБН

Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления

МПС I, характеристика заболевания

Что представляет собой болезнь Фабри ?Врожденное (Х-сцепленное) обменное заболеваниеОтносится к группе,

Схема наследованияБольные лица мужского пола передают дефектный ген всем дочерям и

Схема наследованияУ женщин-носителей вероятность передать патологический ген потомству составляет 50% для

Полисистемные проявленияСвязаны с лежащим в основе заболевания поражением различных типов клеток

Личные наблюдения

Болевой синдромАкропарестезияносит постоянный характерлокализация - кисти и стопыощущается, как жжение, покалывание,

Диагностика ЛБНГенотипБелокМетаболитыКлинический фенотипБиохимический фенотипДНК-диагностикаЭнзимодиагностикаАнализ метаболитовКлиническая диагностика

Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемииСемейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП)

Родословная ребенка М-а, 16 лет с гиперхолестеринемией

Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа

Ксантомы у ребенка с ГЛП IIa типа

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

ГЕНЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК13 ГЕНОВ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ЧЕТЫРЕХ КОМПЛЕКСОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ЦЕПЕЙ МИТОХОНДРИЙ

Генетика - наука о наследственности и изменчивости.
Термин ввел в 1907 году

Генетика человека - фундаментальная наука
Часть общей генетики, изучающей законы накопления, передачи

Развитие генетики человека
1952 T.C. Hsu Открытие гипотонической обработки
Дж. Уотсон, Ф.

Развитие генетики человека
Первый автоматический секвенатор, 1987 г.
1993 год Кэрри Мюллис Нобелевская

Развитие клинической генетики

1959 – Франсуа Лежен
47 хромосом (трисомия 21)

Успехи клинической генетики в СССР
С.И. Давиденков
В 1925 г.

Развитие клинической генетики в СССР
Постановлением Президиума АМН СССР 01.03.61 была создана

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ
Федеральный закон

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет РЗ следующим образом:
1. Редко встречаются в

Основные нормативные документы, регулирующие вопросы редких заболеваний в РФ
Постановление Правительства РФ

Изменения в перечне 24-х нозологий
В 2019 году программа «7 высоко-затратных

Из чего сделана ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота?
3,2 млрд. нуклеотидов → Человек
Сахар

Код ДНК – четыре азотистых основания
3% ДНК – кодирующая часть генома

Вторичная структура ДНК – двухцепочечная спираль
A = T
G ≡ C
H2O
CO2
CH4
O2
N2
Водородные

Третичная структура ДНК (суперспирализация ДНК)
Хромосома – комплекс ДНК и белков
46 хромосом

Структурные элементы гена
Экзон
размер экзома человека — ~ 40 млн.н.п.
Интрон
Экзон-интронная

Распространенные виды мутаций
Миссенс мутация
Нонсенс мутация
Молчащая мутация
Мутация сдвига рамки считывания
Мутация сайта сплайсинга

Методы анализа определения геномных вариантов
ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов)
ПДРФ (полиморфизм

Виды геномных вариантов
Мутация – патогенный геномный вариант
Variant of unknown significance (вариант

Появление и развитие технологий секвенирования ДНК

1953
Расшифрована структура ДНК Д.

Классификация наследственных болезней
Хромосомные болезни, связанные с изменением их числа
Хромосомные болезни, связанные

Классификация наследственных болезней
Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:
Моногенные заболевания,

Классификация наследственных болезней
Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК:
Генные, связанные с точечными мутациями

Хромосомные болезни
Числовые аномалии хромосом
~

Хромосомные болезни
Структурные аномалии хромосом
~ 1 из 500 индивидов является носителем структурной

Структурные аномалии хромосом
транслокации делеции дупликации инверсии инсерции кольцевые хромосомы маркерные хромосомы

Делеция 11p11.2p12 (синдром Потоки-Шейфер) OMIM# 601224
Отставание в умственном развитии
Множественные экзостозы (EXT2 )
Теменные окна

Синдром Вильямса deletion 7q11.23q11.23 OMIM# 194050
Отставание в умственном развитии
ВПС (75%) SVAS
Гиперкальцемия
Лицевые микроаномалии

Методы диагностики хромосомных заболеваний
Клинические - выявление микроаномалий развития и пороков

Клинические показания к применению цитогенетических и молекулярно- цитогенетических методов
Неспецифическая умственная

Результаты лучевой диагностики
Лиссэнцефалия (17.13.3 del, 22q11 del, Xp22 del, 2p25

Генные болезни
Связанные с точечными мутациями ядерной ДНК:
моногенные заболевания, связанные

Типы наследования моногенных заболеваний
Аутосомно-рецессивный (большинство заболеваний)
Аутосомно-доминантный
Х-сцепленный рецессивный
Митохондриальный

Сложности клинического этапа диагностики моногенных заболеваний
Наследственные заболевания редкие, представленные единичными

Метаболизм – совокупность
взаимосвязанных биохимических процессов в организме.
Наследственные болезни обмена – нарушение

Наследственные нарушения метаболизма
Мутации в гене, кодирующем фермент приводят к нарушению его

Когда проявляются наследственные обменные заболевания ?
Могут проявляться в любом возрасте от

Наследственные болезни обмена веществ часто сочетаются с инфекционными заболеваниями !
Диагностика возможна

Классификация врожденных ошибок метаболизма
НБО:
протекающие с интоксикацией
при которых

Заболевания, протекающие с интоксикацией:

1. Острое течение. Проявляются развитием метаболических

НБО, протекающие с интоксикацией:
Аминоацидопатии (ФКУ и др.)
Органические ацидурии (Большая их часть)
Нарушения

Заболевания вследствие нарушения синтеза или катаболизма сложных молекул
Прогрессирующее течение
Клиническое

Нормальный
катаболизм
Субстрат
Нарушение активности фермента
Накопление субстрата блокированной реакции
Патогенез ЛБН

Что представляет собой болезнь Фабри ?
Врожденное (Х-сцепленное) обменное заболевание
Относится к группе,

Схема наследования
Больные лица мужского пола передают дефектный ген всем дочерям и

Схема наследования
У женщин-носителей вероятность передать патологический ген потомству составляет 50% для

Полисистемные проявления
Связаны с лежащим в основе заболевания поражением различных типов клеток

Болевой синдром
Акропарестезия
носит постоянный характер
локализация - кисти и стопы
ощущается, как жжение, покалывание,

Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии
Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП)

ГЕНЫ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК
13 ГЕНОВ КОДИРУЮТ БЕЛКИ ЧЕТЫРЕХ КОМПЛЕКСОВ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ЦЕПЕЙ МИТОХОНДРИЙ