Проблемы резистентности микроорганизмов к АБ

www.escmid.org ESCMID

http://jac.oxfordjournals.org/
Journal of Antimicrobial Chemotherapy
http://aac.asm.org/
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
http://cid.oxfordjournals.org/
Clinical Infectious Diseases

http://www.elsevier.com/journals/subjects/medicine
http://www.ijidonline.com/home
International Journal of Infectious Diseases
http://onlinelibrary.wiley.com/
New microbes and new infections

Часть 1 Проблемы резистентности микроорганизмов к АБ

Микроорганизмы – возбудители инфекций в хирургии

Грам (+) аэробы
Staphylococcus
Streptococcus
Enterococcus
Анаэробы
Bacteroides
Clostridium

Грам (–) аэробы
Enterobacteriaceae
Escherichia

Особенности формирования антибиотикорезистентности в РФ (1)

Избыточное потребление АМП в ОРИТ
– США

Особенности формирования антибиотикорезистентности в РФ (2)

Назначение АБ без учета спектра природной

Факторы риска наличия проблемных/ резистентных возбудителей

Госпитализация в предшествующие 90 дней
Перевод из

Новые антибиотики vs. рост резистентности

Bad Bugs, No Drugs: No ESCAPE?

Количество новых

Проблема: инфекционный контроль в стационаре

Терминология

МПК90
Механизмы резистентности
Ассоциированная резистентность
Перекрестная R
Инокулюм – эффект

Механизмы устойчивости бактерий к АБ

Ферментативная инактивация антибиотика
Бета-лактамазы
Аминогликозид-модифицирующие ферменты
Модификация мишени действия
Пенициллинсвязывающие белки

S. aureus – эволюция резистентности

Устойчивость к бета-лактамам
50-е - продукция плазмидных бета-лактамаз

Устойчивость грамположительных бактерий к бензилпенициллину

Пневмококки (модификация ПСБ)
1960-е годы – первый штамм
1990

Бензилпенициллин (2008 г.)

Стрептококковые инфекции КиМТ
Рожа
Клостридиальная инфекция
Газовая гангрена
Менингит (N.meningitidis)

Пенициллины

К этим терминам придется привыкать

MRSA Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus
Метициллин-резистентный стафилококк
VRE Vancomycin-Resistant Enterococcus
Ванкомицин-резистентный энтерококк
ESBL (БЛРС) Extended-Spectrum

Распространенность БЛРС среди Enterobacteriaceae

* S.K. Bouchillon et al., Int J

Как часто Вы получаете подобный результат для E. coli или K.

Что надо знать о БЛРС ?

Возможны ошибки в детекции БЛРС (в

Контроль возникновения и распространения устойчивых штаммов в стационаре

Ограничение использования антибиотиков без

Часть 2 Классификация АМП и АБ

Классификация антимикробных препаратов

Антибактериальные препараты (АБ)
Противогрибковые препараты
Противопротозойные препараты
Противотуберкулезные препараты
Противопаразитарные препараты

Классификация антибиотиков (1)

1. Бета-лактамные АБ
Пенициллины
Цефалоспорины (ЦС)
Монобактамы
Карбапенемы
2. Аминогликозиды
3. Макролиды
4. Фторхинолоны
5.

Классификация антибиотиков (2)

6. Линкозамиды
7. Тетрациклины
8. Оксазолидиноны (линезолид)
9. Липопептиды (даптомицин)
10. Глицилциклины

Отличительные особенности антибиотиков как лекарственных средств

Мишень действия – микроорганизм
Снижение активности и

Антистафилококковые пенициллины

Оксациллин
Эталон определения чувствительности стафилококков к бета-лактамам
Эффективен только против

Пенициллины расширенного спектра

Ампициллин и амоксициллин
Спектр активности – E.coli, P.mirabilis, H.influenzae
Enterococcus

Ампициллин

Ингибитор-защищенные бета-лактамы

Амоксициллин/клавуланат
Амоксициллин/сульбактам
Внебольничные инфекции
Абдоминальные
Кожи и мягких тканей
Респираторные

Тикарциллин/ клавуланат
Пиперациллин/ тазобактам
Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции
Абдоминальные
Пневмония

АМО/КК АМО/СБ

Сильный ингибитор и сильный индуктор БЛРС
Только в/в и per os
1,2

Аугментин

Амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота)

Антимикробная активность цефалоспоринов

I поколение
цефазолин
II поколение ограниченный
цефуроксим,
цефокситин спектр
преим. Грам(+)
III поколение
цефотаксим,

Цефалоспорины I-II поколения

Цефалоспорины I: цефазолин
Staphylococci (MSSA)
Streptococci
Цефалоспорины II: цефуроксим
Haemophilus influenzae
Staphylococci: ЦС I

Цефазолин, применение

Периоперационная антибиотикопрофилактика
Документированные MSSA – инфекции (S.aureus, чувствительный к оксациллину): ИКМТ,

Цефокситин (Анаэроцеф)

ЦС II с антианаэробной активностью
Стабилен к бета-лактамазам класса А и

Цефокситин (Анаэроцеф)

Показания:
Периоперационная АБ-профилактика в акушерстве, гинекологии, хирургии органов брюшной и грудной

Цефалоспорины III поколения

Группа IIIа Группа IIIb
«Базовые» «Антисинегнойные»
Цефотаксим Цефтазидим
Цефтриаксон Цефоперазон
Enterobacteriaceae
+ Streptococci (= Амп) + P.aeruginosa
+/-

Цефалоспорины IV поколения

Цефепим
Спектр активности сходен с цефалоспоринами III
= цефотаксим, цефтриаксон

Проблема: БЛРС (ESBL)

РФ занимает 1-е место в мире по продукции

Цефоперазон/сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф)

Клиническое значение комбинации
Расширение клинической активности цефоперазона на штаммы Грам(-)

Сульперазон

Активность ЦС в отношении Ps.aeruginosa

Цефпиром > цефепим = цефтазидим > цефоперазон

Проникновение цефалоспоринов в желчь

Макс. концентрации цефоперазона (2 г ) в желчи

Классификация карбапенемов

Группа 1 – антипсевдомонадные
Имипенем (1986)
Меропенем (1995)
Дорипенем (2008)
Группа 2 – без

Тиенам (имипенем)

Эртапенем (ИНВАНЗ)

Карбапенем без антисинегнойной активности
Тяжелые внебольничные/ ранние госпитальные инфекции
1г х 1

Внесение Инванза в ГФ ведет к росту чувствительности Гр(-) бактерий к

Карбапенемы: имипенем, меропенем, дорипенем

Наиболее широкий спектр антимикробной активности
Практически 100% чувствительность Enterobacteriaceae
Чувствительность

Устойчивость к карбапенемам

Грам(+)
S.aureus: перекрестная
Streptococci: не документирована
Грам(-)
E.coli, P.mirabilis, анаэробы – нет
Acinetobacter -

Имипенем (тиенам)
Утрата OprD (пориновый белок - проникновение)
Частота мутаций 10-7
МПК увеличивается с

Влияние типа мутации на развитие резистентности P. aeruginosa

- Для развития устойчивости

Современное значение антисинегнойных карбапенемов

Эмпирическая терапия
Госпитальный перитонит
Холангит, билиарный сепсис
Инфекции pancreas
Пациенты с высоким

Фармакодинамически эквивалентные режимы дозирования меропенема и имипенема

Меропенем 1,5 г/сут = имипенем

Оптимизация фармакодинамических параметров карбапенемов

Увеличение дозы при сохранении интервалов введения
Сокращение интервалов между

Оптимизация применения меронема

при МПК = 4 мкг/мл :
30-минутная инфузия:
500 мг

Обоснование продолжительной инфузии меропенема: стабильность в разных растворителях

Физиологический (0,9%) раствор при

Оптимизация применения бета-лактамных антибиотиков

В отношении P.aeruginosa с МПК 0.25-64 мкг/мл высокая

Оптимизация применения меронема

В отношении P.aeruginosa с МПК 64 мкг/мл высокая доза

Болюс 2г

Длительная инфузия

Оптимизация применения меронема

0

64

4

16

32

0

4

8

1

2

6

2

Концентрация (мкг/мл)

Часы

Объективные причины повышения потребности в карбапенемах (1)

По распространенности БЛРС в ОРИТ

Объективные причины повышения потребности в карбапенемах (2)

«Выход» БЛРС за пределы ОРИТ

БЛРС: возможности лечения

Наиболее надежны карбапенемы
Фармакодинамически обоснован режим дозирования 1.5 г в

Лечение БЛРС-инфекций карбапенемами снижает летальность в несколько раз

Пятикратное снижение 14-дневной летальности

Резюме по антибактериальной активности карбапенемов

Энтеробактерии: E.coli, Klebsiella spp., Proteus и др.

Сравнительные исследования оригинальных и воспроизведенных антибиотиков

Фармакодинамическая/терапевтическая эквивалентность
Имипенем: Тиенам vs генерик
Тиенам =

Антибиотики генерики – фактор риска летальности в ОРИТ при инфекциях, вызванных

Монобактамы /Азтреонам, Азтреабол/

Узкий спектр – грам(-) аэробы, вкл. Ps.aeruginosa, продуцирующую

Азтреабол, азактам (азтреонам)

Монобактамы /Азтреабол/, показания

Госпитальная пневмония
Интраабдоминальные инфекции
Инфекции органов малого таза
Инфекции МВП
ИКМТ, костей

Аминогликозиды

Природная активность
Высокая: грам(-) бактерии
Умеренная: стафилококки
Слабая: энтерококки
Природно устойчивы:
Стрептококки, пневмококки, анаэробы
НЕ ПРОНИКАЮТ В

однократное

трехкратное

Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

1-кратное и 3-кратное введение аминогликозидов

0

8

14

4

6

10

12

0

12

24

20

4

8

16

2

Концентрация

Современное значение аминогликозидов в стационаре

Высокий уровень устойчивости Грам(-) возбудителей и низкая

Повышение безопасности – ключ к успеху новых аминогликозидов

Ототоксичность

Aminoglycoside toxicity - a

Повышение безопасности – ключ к успеху новых аминогликозидов

Нефротоксичность

Aminoglycoside toxicity - a

Фторхинолоны

Ранние: ципрофлоксацин Преим. Грам(-)
офлоксацин Ципро > Офло=Пефло
пефлоксацин
Новые: левофлоксацин Более высокая против

Место новых фторхинолонов в стационаре

Левофлоксацин, моксифлоксацинн
Более выраженная активность против пневмококков/стрептококков, стафилококков,

Левофлоксацин vs моксифлоксацин

Моксифлоксацин – выше активность против Streptococcus pneumoniae
Мокси - клинически

Авелокс (моксифлоксацин)

Возможности использования в стационаре в современных условиях:
☑ Внебольничные инфекции
Тяжелая

Гликопептиды

Ванкомицин
Природная активность – Грамположительные бактерии
Стафилококки, включая MRSA
Энтерококки, включая резистентные к

Эдицин (ванкомицин)

65%

Доля MRSA штаммов в Европе, 2011

Antimicrobial resistance surveillance in Europe. Annual

Проблема MRSA в России

Доля MRSA штаммов среди S.aureus в последние

Распространенность MRSA в стационарах РФ

Проблема MRSA-инфекций наиболее актуальна в отделениях

Ванкомицин

Показания к применению
MRSA инфекции
Энтерококковые инфекции (Амп, Пен – R)
Режим дозирования:
в/в (60-90

Ванкомицин

«Проблемные» для ванкомицина локализации инфекций
– Дыхательные пути, клапаны сердца, ЦНС
Концентрации

Ванкомицин

При использовании в теч. 14 дней появляются штаммы со сниженной чувствительностью

Условия безопасного применения ванкомицина

Использовать хроматографически очищенные препараты
– эдицин, ванкомабол, ванкомицин-Тева
Медленная

Оксазолидиноны

Первый представитель класса – линезолид (зивокс)
Антимикробная активность - Грам(+), вкл. MRSA
Сохраняет

Линезолид (Зивокс)

Препарат выбора при НПивл, вызванной MRSA
Превосходит ванкомицин по клинической

Линезолид (Зивокс)

Другие клинические ситуации, при которых назначение линезолида целесообразно:
Инфекционный эндокардит
Всегда сохраняется

Зивокс (линезолид)

Даптомицин (Кубицин)

Новый класс антибиотиков – липопептид
Новый механизм действия
Активен против Грам(+) бактерий:
MSSA

Антимикробные свойства даптомицина (Кубицина)

Быстрое бактерицидное действие
В течение 1 часа
Дозозависимое
Сохраняется в

Новые анти-MRSA препараты: Тигециклин (Тигацил, Wyeth)

Производное миноциклина
С 18 лет
Эффективен при инфекциях

Тигециклин: первый анти-MRSA антибиотик с широким спектром: возможность монотерапии?

Анти-MRSA активность +
Грам(+) Грам(-)
VRE Enterobacteriaceae:

Отличительные свойства тицециклина

Широкий спектр: Грам(+), Грам(-), анаэробы
Возможность эмпирической монотерапии
Активность против резистентных

ЗинфороTM – цефалоспорин с расширенной Грам+ активностью

Цефтаролин – антибиотик класса цефалоспоринов

Фосфомицин натрия (Урофосфабол)

Бактерицидный АБ
Медленное развитие резистентности
Широкий спектр, вкл. синегнойную палочку
Хорошее проникновение

Фосфомицин натрия (УРОФОСФАБОЛ)

Активен против БЛРС-продуцентов, ФХ-резистентных уропатогенов, Ps.aeruginosa (в комбинации с

Урофосфабол, показания

Инфекции любой локализации, вкл.
Сепсис
MRSA-инфекции (+ ванкомицин)
Инфекционный эндокардит
Бактериальный менингит
Нейтропения
Полирезистентные штаммы синегнойной

Урофосфабол, неантибактериальные свойства

Способность проникать в биопленки
Стимуляция фагоцитоза
Иммуномодулирующий эффект
Предупреждение ото- и нефротоксичности

Метронидазол

Спектр активности – только анаэробы
Не применять вместе с
☑ ингибиторзащищенными

Проблема резистентности анаэробов

Карбапенемы 1 – 2%
Амоксиклав 3 – 7%
Цефокситин (Анаэроцеф) 6%
Метронидазол

Полимиксин В (Вилимиксин)

Эффективен в отношении грам(-) бактерий со множественной лекарственной устойчивостью:

Полимиксин В (Вилимиксин), лекарственные взаимодействия

Полимиксин +
Имипенем +
Рифампицин +
Азитромицин
Синергизм в отношении R

Макролиды

Бактериостатики
При аллергии на β-лактамы
Постантибиотический, иммуномодулирующий эффекты (14- и 15-членные макролиды)
Разрушение биопленок

Рекомендуется ограничить использование

Эритромицин - эффективная доза 2 г/сут в 100% тошнота,

Клацид проникает в биопленки