Биохимия онкогенеза

Июль 24, 2022

Главная
Медицина
Биохимия онкогенеза

Содержание

2. Введение Опухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клеток Подразделяют на Доброкачественные имеют: ограниченный рост
3. Этиология опухолей В 80% возникновение опухолей связано с воздействием факторов внешней среды (образ жизни, питание, вредные
4. Радиационный канцерогенез Интенсивное УФО, проживание на территориях, зараженных радионуклидами, увеличивает риск появления меланом и карцином кожи,
5. Территории Украины, Беларуси и России загрязненные 137Cs в результате аварии на ЧАЭС From: UNSCEAR, 2000 Chernobyl
6. Действие радиации на ДНК Прямое действие – непосредственное влияние е- на ДНК (образование радикалов) Непрямое действие
7. Радиационные повреждения ДНК Потеря оснований Единичные разрывы ДНК Двойные разрывы ДНК ДНК-белковые сшивки Повреждение оснований Повреждение
8. Образование тиминовых димеров
9. Механизм образования АФК О2 + е- ? О2˙+ е- ? Н2О2 Источники е- - ионизирующее излучение
10. Повреждающее действие АФК на клетку Повреждение: белков мембран ЭР ядра и ДНК (мутации) Мх (деэнергизация клетки)
11. Антиоксидантная защита (АОЗ) Неферментативная – АО вещества образующие менее активные радикалы и «гасят» цепные реакции (вит
12. Химический канцерогенез Большинство канцерогенов существует в форме проканцерогенов, которые в печени превращ в активные формы, реагирующими
13. Основные химические канцерогены (ХК) Все ХК (орг. и неорг.), обычно электрофилы, реагируют с нуклеофильными группами ДНК
14. Химические канцерогены (ХК) ПАУ- продукты неполного сгорания угля,нефти, табака, пиролиза масел, органических компонентов пищи и др.
15. Химический канцерогенез (бензопирен, афлатоксин)
16. Химические канцерогены (прод.) Ароматические амины - анилиновые красители и в-ва используемые в резиновой пром-сти Нитрозамины –
17. Алкилирующие агенты
18. Вирусный канцерогенез ДНК-содержащие вирусы (герпеса, аденовирус, ветряной оспы) полностью или частично встраиваются в геном хозяина и
19. Наследственная предрасположенность Нестабильность генома приводит в дефектам системы репарации ДНК У детей предрасположенность к Rb (ретино-бластоме)
20. Нестабильность генома – эпигенетический феномен Нестабильность генома вызвана длительными изменениями экспрессии генов и переносится через много
21. Общая характеристика опухолевых клеток Часто единственные признаки опухолевых клеток: Изменение формы клеток Дедифференцировка, нарушение контактного торможения
22. Защитные механизмы опухолевых клеток Высокий уровень экспрессии шаперона БТШ 70 (Hsp70 ), который: фолдирует новые белки
23. Защита опухолей от химиопрепаратов Р-гликопротеид – транспорт. АТФ-аза, плазм. мембранах многих тканей (почек, ЖКТ) Мм 170
24. Особенности метаболизма опухоли подчинены обеспечению роста клеток ↑ активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза —> дезоксирибоза) и синтеза ДНК
25. Дыхательный фенотип ткани (миокард, НС)
26. Гликолитический фенотип опухоли
27. Изменение метаболизма в раковой клетке
28. Особенности метаболизма опухоли (прод) В связи с этим опухоль: Является ловушкой глюкозы, АК, ЖК, АО и
29. Онкогены, протоонкогены и гены супрессоры опухоли Протонкогены – гены экспрессирующие белки контролирующие рост ФР, их рецепторы,
30. Онкогены, протоонкогены и гены супрессоры опухоли
31. Трансформация
32. Механизмы трансформации 1. нарушение баланса генома «Выключение» генов путем метилирования ДНК Превращение протоонкогенов в онкогены Точечные
33. Основные подходы лабораторной диагностики опухолей Опухолевые маркеры Онкофетальные белки (а-ФП, РЭА и др.) мРНК онкофетальных белков
34. Межорганный метаболизм кахектичного ракового пациента Рост опухоли сопровождается потреблением глюкозы и глн с секрецией лактата, ала
35. Межорганный обмен опухоленосителя
36. мРНК теломеразы Теломераза синтезирует концевые участки хромосом (теломер) Обнаружена во всех c-r клетках мРНК теломеразы присутствует
37. Метилированная ДНК - ценный биомаркер диагностики рака 1. Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования
39. Скачать презентацию

Слайд 2

Введение
Опухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клеток
Подразделяют на
Доброкачественные имеют:

ограниченный рост
Злокачественные имеют:
Инвазивный рост
Метастазирование
Неконтролируемую пролиферацию
По происхождению:
Карциномы (раки) экто- и эндодерма
Саркомы (мезодерма)
Гемобластозы (кроветворная и лимф )

Слайд 3

Этиология опухолей
В 80% возникновение опухолей связано с воздействием факторов внешней среды

(образ жизни, питание, вредные привычки, и наследств. прераспол):
Излучение –УФО, R- и γ-лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие
Химический канцерогенез – огромное кол-во в-в обладают мутагенным и канцерогенным действие
Вирусный канцерогенез – ДНК и РНК содержащие вирусы
Наследственная предрасположенность

Слайд 4

Радиационный канцерогенез
Интенсивное УФО, проживание на территориях, зараженных радионуклидами, увеличивает риск появления

меланом и карцином кожи, лейкозов.
Механизм действия
удаление АО и образование апуринизированных и апиримидинизированных участков
Одно- и двунитевые разрывы или сшивки
УФО вызывает обр тиминовых димеров
R- и γ-излучение индуцирует образование в тканях АФК (О2* , ОН*, Н2О2 и др.)

Слайд 5

Территории Украины, Беларуси и России загрязненные 137Cs в
результате аварии на

ЧАЭС

From: UNSCEAR, 2000

Chernobyl

Слайд 6

Действие радиации на ДНК
Прямое действие –
непосредственное влияние е- на ДНК

(образование радикалов)
Непрямое действие –
радиолиз воды, образование АФК

Слайд 7

Радиационные повреждения ДНК
Потеря оснований
Единичные разрывы ДНК
Двойные разрывы ДНК
ДНК-белковые сшивки
Повреждение оснований
Повреждение дезоксирибозы
Gritsuk

AI et al., 2010

Слайд 8

Образование тиминовых димеров

Слайд 9

Механизм образования АФК
О2 + е- ? О2˙+ е- ? Н2О2
Источники

е- - ионизирующее излучение (радиолиз воды), Fe2+, NAD(P)H+H+ , стимуляция МС окисления
О2˙ + Н2О2 ? OH˙ + ОН- + 'О2
АФК атакуют любые молекулы инициируя цепные реакции, повреждая мембраны, белки, ДНК, вызывая т.о. повреждение и гибель клеток, мутации, канцерогенез и т.д

Слайд 10

Повреждающее действие АФК на клетку
Повреждение:
белков
мембран ЭР
ядра и ДНК (мутации)
Мх (деэнергизация клетки)

и увеличение образования АФК
Активация:
5. ПОЛ плазмалеммы, появ-ление пор проницаемых для ионов и воды
Нарушение:
6, 7, 8. ионных градиентов и осмолярности (набухание) клетки за счет увеличения проницаемости мембран для ионов и воды

Слайд 11

Антиоксидантная защита (АОЗ)
Неферментативная – АО вещества образующие менее активные радикалы и

«гасят» цепные реакции (вит А,Е,С, GSH, гис, адреналин, КС, мочевина, билирубин , природные полифенолы, красители, флавонойды и др.)
Ферментативная представлена ферментами (СОД, каталаза, глютатион-пероксидаза, глютатион-редуктаза и др.)
О2∙ + О2∙ + 2Н+ ? Н2О2 + О2 (СОД)
2Н2О2 ? 2Н2О + О2 (каталаза)
2GSH + Н2О2?2Н2О+GS-SG (GSH-пероксидаза)

Слайд 12

Химический канцерогенез
Большинство канцерогенов существует в форме проканцерогенов, которые в печени превращ

в активные формы, реагирующими с НК и белками (летальный синтез).
Ферменты детоксикации (МC окисление) обладают выраженным полиморфизмом, при их низкой активности проканцерогены выводятся из орг-ма не успев превратиться в канцерогены (различная чувс-ть людей к канцерогенам табачного дыма).

pause

Слайд 13

Основные химические канцерогены (ХК)
Все ХК (орг. и неорг.), обычно

электрофилы, реагируют с нуклеофильными группами ДНК и белков

Слайд 14

Химические канцерогены (ХК)
ПАУ- продукты неполного сгорания угля,нефти, табака, пиролиза масел, органических

компонентов пищи и др.
Афлатоксины (В1, В2, G1, G2 …)– микотоксины, вторичные метаболиты Asp. Flavus и др.
После ферментативной активации цит Р450
и образования эпоксидов, реагируют с пуринами (особенно с G)

Слайд 15

Химический канцерогенез (бензопирен, афлатоксин)

Слайд 16

Химические канцерогены (прод.)
Ароматические амины - анилиновые красители и в-ва используемые в

резиновой пром-сти
Нитрозамины – образуются в организме при взаимодей-ствии NO2 и вторичных алифатических аминов, постоянных компонентов пищи и обр при запекании мяса и рыбы. NO2 широко используются как консерванты пищи. Нитрозамины обр с ДНК N7-метил G ДНК и О7-метил G ДНК
Алкилирующие и ацилирующие агенты повреждают структуру ДНК

Слайд 17

Алкилирующие агенты

Слайд 18

Вирусный канцерогенез
ДНК-содержащие вирусы (герпеса, аденовирус, ветряной оспы) полностью или частично встраиваются

в геном хозяина и экспрессируют свои гены
РНК-содержащие вирусы содержат ревертазу и онкогены, ответственные за опух трансформацию (вирус саркомы Рауса – src-онкоген, встраивание в геном клеток приводит к их трансформации).

Слайд 19

Наследственная предрасположенность
Нестабильность генома приводит в дефектам системы репарации ДНК
У детей предрасположенность

к Rb (ретино-бластоме) наследуется как аутосомно-доминантный признак
В последнее время изучаются фрагменты генома (SNP single nucleotide polimorfism) однонуклеотидные вариации
приходящиеся ~ на каждые 1000 нуклеотидов
характеризующие индивид. особенности генома и
ответственные за наследственную предрасположенность к развитию опухолей (в российской популяции до 50% предрасположены к раку легкого)

Слайд 20

Нестабильность генома – эпигенетический феномен
Нестабильность генома вызвана длительными изменениями

экспрессии генов и переносится через много поколений выживших клеток (memorized) (Morgan, 2003).
Его основные механизмы – метилирование ДНК и модификация гистонов (Barton et al., 2005).
Облучение приводит к индукции наследуемых изменений метилирования ДНК, вызывая нестабильность генома (Kaup et al., 2006).
Ряд генов, вовлеченных в канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);

Слайд 21

Общая характеристика опухолевых клеток
Часто единственные признаки опухолевых клеток:
Изменение формы клеток
Дедифференцировка,
нарушение

контактного торможения и адгезии
Полиплоидия, анеуплоидия
Способность расти неопределенно долго («бессмертие» - иммортализация)

Слайд 22

Защитные механизмы опухолевых клеток
Высокий уровень экспрессии шаперона БТШ 70 (Hsp70

), который:
фолдирует новые белки
транспортирует их ч/з мембраны
встраивает в «нужное» место
«ремонтирует» поврежденные белки
защищает от факторов, индуцирующих апоптоз (α-ФНО, стауроспорин, тепловой стресс и др.)
препятствует противоопухолевой терапии

Слайд 23

Защита опухолей от химиопрепаратов
Р-гликопротеид – транспорт. АТФ-аза, плазм. мембранах многих тканей

(почек, ЖКТ)
Мм 170 kD
Осн. функция – экскреция ионов CI- и гидрофобных ксенобиотиков
При химиотерапии в опухолевых клетках резко возрастает индукция Р-гликопротеида, что снижает эффективность лечения

Слайд 24

Особенности метаболизма опухоли подчинены обеспечению роста клеток
↑ активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза
—>

дезоксирибоза) и синтеза ДНК и РНК
↑ скорость ПЦ - биосинтезы
↓ катаболизм пуринов и пиримидинов
↑ скорость анаэр гликолиза (обратный эффект Пастера – эфф. Кребтри) - гликолитический фенотип
↓ аэробные процессы (Мх окисление )
Сдвиг изоферментов в сторону фетальных форм

Слайд 25

Дыхательный фенотип ткани (миокард, НС)

Слайд 26

Гликолитический фенотип опухоли

Слайд 27

Изменение метаболизма в раковой клетке

Слайд 28

Особенности метаболизма опухоли (прод)

В связи с этим опухоль:
Является ловушкой глюкозы,

АК, ЖК, АО и др.
Ведет «крупноблочное строительство» - для синтеза РНК и ДНК использует целые блоки нуклеотидов
Синтезирует эмбриональные белки и ферменты (a-ФП, РЭА, теломераза)
Изменяется структура плазм мембран – снижен синтез интегринов, адгезивных молекул
Усиливается б/с протеаз, коллагеназ, гликозидаз обеспечивающих инвазивный рост опухоли
Усиливается б/с ангиогенина – цитокина активирующего рост сосудов

Слайд 29

Онкогены, протоонкогены и гены супрессоры опухоли
Протонкогены – гены экспрессирующие белки контролирующие

рост ФР, их рецепторы, транскрипционные факторы и др
Онкогены - гены трансформации (мутантный вариант Протонкогенов )
гены супрессоры опухоли описано более 10
(rb1, p53, p15, p16, p21wt1 и др )

Слайд 30

Онкогены, протоонкогены и гены супрессоры опухоли

Слайд 31

Трансформация

Слайд 32

Механизмы трансформации
1. нарушение баланса генома
«Выключение» генов путем метилирования ДНК
Превращение протоонкогенов в

онкогены
Точечные мутации регуляторных участков
Мутации в генах-супрессорах
Хромосомные аберрации
2. изменение поверхности клеток
Рецепторных белков
Выделение литических ферментов
Нарушение «контактного торможения»
Инвазия и метастазирование

Слайд 33

Основные подходы лабораторной диагностики опухолей
Опухолевые маркеры
Онкофетальные белки (а-ФП, РЭА и др.)

мРНК онкофетальных белков раковых клеток:
мРНК теломеразы, мРНК а-ФП (рак печени), мРНК РЭА и мРНК цитокератина-белка эпителиальных клеток (рак толстой кишки),
Гормоны и их рецепторы (инсулин-инсулинома)

Слайд 34

Межорганный метаболизм кахектичного ракового пациента
Рост опухоли сопровождается потреблением глюкозы и

глн с секрецией лактата, ала и NH4+.
Часть лактата окисляться в хорошо оксигенируемых областях опухоли и используется как дыхательное топливо.
Др часть лактата и ала в печени используется в ГНГ и возвращаться в опухоль в виде глюкозы (цикл Кори). NH3 поступает в ЦСМ или для синтеза новых молекул глн, образуемого при протеолизе и метаболизме глюкозы.
Цикл Кори и глюкозо-аммонийный цикл поставляет энергию опухоли, но цена энергии в др. органах формирует раковую кахексию.

Слайд 35

Межорганный обмен опухоленосителя

Слайд 36

мРНК теломеразы
Теломераза синтезирует концевые участки хромосом (теломер)
Обнаружена во всех c-r клетках
мРНК

теломеразы присутствует в и в N стволовых клетках, которые, как и c-r в могут неограниченно делиться, но отличие от c-r клеток они занимают свою нишу и не распространяются по организму
онкофетальных белков раковых клеток:

Слайд 37

Метилированная ДНК - ценный биомаркер
диагностики рака
1. Ряд генов, вовлеченных в

канцерогенез, инактивируется путем метилирования (APC, p16, p14, RB1, LKB, ER, RAR2β, VHL, DAP, MGMT, CDI и др.);
2. Разработаны новые методы качественного и количественного анализа метилирования ДНК.
3. Метилирование генов, вовлеченных в канцерогенез:
является одним из наиболее ранних событий в канцерогенезе
высоко специфичный и чувствительный биомаркер опухоли
не наблюдается в ДНК нормальных тканей;
мб определен в сыворотке крови
строго соответствует профилю метилирования ДНК, выделенной из соответствующей опухоли;
позволяет предсказать поведение опухоли (эффективность терапии, метастазирование)
(A.Patel, J.D.Groopman, A.Umar. DNA methylation as a Cancer-Specific Biomarker. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2003, 983: 286-297).

Биохимия онкогенеза

Содержание

ВведениеОпухоли – группа генных болезней с неконтролируемой пролиферацией клетокПодразделяют наДоброкачественные имеют:

Этиология опухолей В 80% возникновение опухолей связано с воздействием факторов внешней среды

Радиационный канцерогенезИнтенсивное УФО, проживание на территориях, зараженных радионуклидами, увеличивает риск появления

Территории Украины, Беларуси и России загрязненные 137Cs в результате аварии на

Действие радиации на ДНКПрямое действие – непосредственное влияние е- на ДНК

Радиационные повреждения ДНКПотеря основанийЕдиничные разрывы ДНКДвойные разрывы ДНКДНК-белковые сшивкиПовреждение основанийПовреждение дезоксирибозыGritsuk

Образование тиминовых димеров

Механизм образования АФКО2 + е- ? О2˙+ е- ? Н2О2 Источники

Повреждающее действие АФК на клеткуПовреждение:белковмембран ЭРядра и ДНК (мутации)Мх (деэнергизация клетки)

Антиоксидантная защита (АОЗ)Неферментативная – АО вещества образующие менее активные радикалы и

Химический канцерогенезБольшинство канцерогенов существует в форме проканцерогенов, которые в печени превращ

Основные химические канцерогены (ХК) Все ХК (орг. и неорг.), обычно

Химические канцерогены (ХК) ПАУ- продукты неполного сгорания угля,нефти, табака, пиролиза масел, органических

Химический канцерогенез (бензопирен, афлатоксин)

Химические канцерогены (прод.)Ароматические амины - анилиновые красители и в-ва используемые в

Алкилирующие агенты

Вирусный канцерогенезДНК-содержащие вирусы (герпеса, аденовирус, ветряной оспы) полностью или частично встраиваются

Наследственная предрасположенностьНестабильность генома приводит в дефектам системы репарации ДНКУ детей предрасположенность

Нестабильность генома – эпигенетический феномен Нестабильность генома вызвана длительными изменениями

Общая характеристика опухолевых клеток Часто единственные признаки опухолевых клеток:Изменение формы клетокДедифференцировка, нарушение

Защитные механизмы опухолевых клеток Высокий уровень экспрессии шаперона БТШ 70 (Hsp70

Защита опухолей от химиопрепаратовР-гликопротеид – транспорт. АТФ-аза, плазм. мембранах многих тканей

Особенности метаболизма опухоли подчинены обеспечению роста клеток↑ активность рибонуклеотидредуктазы (рибоза —>