Лекарственные поражения печени, место гепатопротекторов

Классификация ЛИПП.
Лечение ЛИПП

Классификация ЛИПП.
Лечение ЛИПП

adverse drug reactions, www.pgx.fudan.edu.cn, 12.11.2016

Гепатотоксичность
6%

Кожные проявления
71%

Агранулоцитоз или гранулоцитопения
11%

Астма
8%

Гепатит
1%

перечисленное

*НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
*БАД – биологически активные добавки

выше перечисленное

*НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
*БАД – биологически активные добавки

случаев после перенесенного острого лекарственного гепатита развивается хронический
За последние 5 лет существенно возросла доля Фито- и БАД-индуцированных поражений печени

Stricker BHC, Spoelstra P. Drug-induced hepatic injury. Elsevier, Amsterdam, 1985

по состоянию на 12. 11.2016 г.

ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;

and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-66

фармакологическое повреждение - тип А
идиосинкразия (идиосинкратическое) – тип В

Böhm R, Cascorbi I. Pharmacogenetics and Predictive Testing of Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:396

Синдром аутоиммунного перекреста (ПБЦ+АИГ, ПСХ+АИГ и др.)
Аутоиммунный холангит, IgG4-ассоциированный холангит
Лекарственно-индуцированные заболевания печени
Генетические холестатические заболевания печени (семейный внутрипеченочный холестаз, синдром Алажилля и др.)
Внутрипеченочный холестаз беременных

Холестатические заболевания печени

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267.

at al.ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-66

http://livertox.nlm.nih.gov.

Björnsson E.S., Hoofnagle J.H. Categorization of drugs implicated in causing liver injury: Critical assessment based upon published case reports. Hepatology. 2015

Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

81%
1 препарат >100 случаев ЛИПП
98%
>1 случая с летальным исходом

H, Fontana R, et al. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015;148(7):1340-1352.e7

терапевтические классы

МНН препарата

ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

Регистр Исландии

Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

транспортера и ферментов биотрансформации
Патогенетические механизмы:
ингибирование экспрессии и функции гепатобилиарного транспортера с изменением секреции желчи (на гепатоцеллюлярном уровне)
индукция идиосинкратического воспаления и гиперчувствительных реакций (на дуктулярном и холангиоцеллюлярном уровне)
смешанный

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267.

al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-66

// N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 474–485.

Классификация ЛПП.
Лечение ЛПП

of Hepatology, 51 (2009) 237–267.
ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;

Диагностические инструменты:
Диагностический минимум: АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, МНО, клинический анализ крови, УЗИ
ЛИПП – диагноз исключения (исключены вирусные гепатиты, алкогольные, обструктивные заболевания желчевыводящих путей, опухоли, ишемический, аутоиммунный гепатит и др.).
Специфические диагностические тесты разработаны лишь для некоторых препаратов
Лекарственный анамнез
Доминирующий тип поражения (R-value)
Установленная взаимосвязь между приемом препарата и развитием поражения печени (оценочные шкалы):
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)
DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network)
Maria & Victorino (M & V) и др.
Оценить прогноз и риск неблагоприятного исхода (Правило Хайя)
livertox.nih.gov – интернет-ресурс с базой данных лекарств для оценки вероятности ЛИПП
*Пункционная биопсия (ПБП) не требуется, если ЛИПП доказано и происходит восстановление печеночных проб в течение 6 мес; ПБП может потребоваться в случае тяжелого и прогрессирующего течения, для диф.диагностики между лекарственным и аутоиммунным поражением

Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method

LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.

Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method

4. Сопутствующая терапия:
пациент не принимал никаких сопутствующих препаратов или нет данных: +0
время развития реакции совпадает с приемом препаратов, гепатоксичность которых не описана: -1
время развития реакции совпадает с приемом препаратов, с описанными гепатотоксичными свойствами: -2
Роль сопутствующего препарата в развитии реакции доказана: -3
5. Другие причины поражения печени:
исключены все препараты группы Iа и IIb+2
исключены все препараты группы I: +1
исключены <4 препараов группы I: -2
высоко вероятны -3
6. Информация о гепатотоксичности препарата:
реакции не известны +0
реакции опубликованы, но не внесены в инструкцию к препарату +1
реакции внесены в инструкцию к препарату +2
7. Ответ при повторном назначении препарата:
положительный +3
сходный: +1
отрицательный: -2
нет данных или данные невозможно интерпретировать: +0

Оценка связи с приемом препарата по количеству баллов:
≤0 баллов - исключена
1-2 балла – маловероятна
3-5 балла – возможна 6-8 - вероятна >8 определенная или высоко вероятна

LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.

aгруппа I: HAV, HBV, HCV (acute), biliary obstruction, alcoholism, recent hypotension (shock ore ischemia)
bгруппа II: CMV, EBV, herpes virus infection.

of Hepatology, 51 (2009) 237–267.
Критерии консенсуса CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences
Chalasani N. P. at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-66

Классификация ЛИПП.
Лечение ЛИПП

немедленно)
N-ацетилцистеин (NAС) – антидот при ацетаминофен-индуцированном поражении печени. Рекомендован при легкой степени острой печеночной недостаточности: выживаемость 52% vs. 30% (NAC vs плацебо) без трансплантации печени1
Глюкокортикоиды – препараты выбора при острой печеночной недостаточности2
Применение УДХК может быть эффективно в более 2/3 случаях ЛИПП3

1. Bechmann LP, Jochum C, Kocabayoglu P et al., 2004
2. ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;
doi:10.1038/ajg.2014.131
3. Nathwani RA, Kaplowitz N. Drug hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2006;10:207–217.
.

печеночной недостаточности

N-ацетилцистеин
при поражении печени
парацетамолом

Антиоксиданты
(силимарин, ЭФЛ,
глициризиновая кислота)
нет доказательств эффективности
Фолиевая кислота
при поражение печени
метотрексатом
УДХК + гемикромон
Холестатическое поражение
на фоне ПХЭС, сладжа

печеночной недостаточности

N-ацетилцистеин
при поражении печени
парацетамолом

Антиоксиданты
(силимарин, ЭФЛ,
глициризиновая кислота)
нет доказательств эффективности
Фолиевая кислота
при поражение печени
метотрексатом
УДХК + гемикромон
Холестатическое поражение
на фоне ПХЭС, сладжа,
дисфункции сф.Одди

снижение уровня трансформирующего фактора роста-β (TGF-β)

Гимекромоном, который регулирует циркуляцию желчи и эффективен для лечения и профилактики ЖКБ.
Гимекромон – высоко селективный спазмолитик, влияющий исключительно на сфинктер Одди и желчные протоки
Безопасность Гимекромона показана в клиническом исследовании у 182 пациентов ЖКБ1 (курс лечения - 3 мес)
Гимекромон не влияет на кинетику желчного пузыря - безопасен у больных ЖКБ2
Гимекромон показал значительную эффективность в купировании билиарной боли3 (плацебо-контролируемые исследования)

1.Nadine N., Hedwich F., Kuipers, et al. 4-Methylumbelliferone treatment and hyaluronan inhibition as a therapeutic strategy in inflammation, autoimmunity, and cancer. // Frontiers in Immunology. 2015. Mar 23;6:123.
2. Hoffmann R.M., Schwarz G., Pohl C. Bile acid-independent effect of hymecromone on bile secretion and common bile duct motility. // Dtsch. Med. Wochenschr. 2005. V.130. p.1938–1943.
3. Abate A L et al., 2001

когда медицина может справиться почти со всеми заболеваниями…»