Імуносуспресивна дія мезенхімних стовбурових (стромальних) клітин

Июль 31, 2022

Главная
Медицина
Імуносуспресивна дія мезенхімних стовбурових (стромальних) клітин

Содержание

2. План Що таке МСК? Їх основні функції. Гіпоімунність і праймування МСК. МСК і Т-лімфоцити. МСК і
3. МСК (мезенхімальні стовбурові клітини ) – гетерогенна популяція негемопоетичних стовбурових клітин, які здатні до самовідтворення ,
4. Регенеративні властивості МСК – це головна причина їх використання в терапевтичних та превентивних цілях. На сьогодні
5. Інгібіторні властивості МСК пов'язані з присутністю протизапальних цитокінів, що секретуються при активації імунних клітин , праймуючи
6. ГІПОІМУНОГЕННІСТЬ І ПРАЙМУВАННЯ МСК
7. Нещодавно стало відомо про здатність МСК гальмувати імунні та протизапальні реакції , пов’язані з аллореактивним та
8. Експерименти на мишах та клінічні спостереження доводять, що в деяких випадках МСК приводять до згладжування запальних
9. МСК можна рахувати гіпоімуногенними клітинами. При деяких умовах вони здатні диференціюватись в антигенпредставляючі клітини , активізуючи
10. МСК І Т-ЛІМФОЦИТИ
11. МСК подавляють проліферацію Т-клітин людини і тварин ,що стимульовані поліклональними мітогенами . Аллогеними клітинами , розчинними
12. Все ж є думки, що ставлять під сумнів роль МСК в імуносупресивних реакціях. Пояснюючи ці протиріччя
13. МСК І В-ЛІМФОЦИТИ
14. Існує декілька теорій вчених , щодо взаємодій між МСК і В-клітинами. 1. МСК інгібують проліферацію В-клітин
15. МСК ТА ДЕНДРИТНІ КЛІТИНИ У життєвому циклі ДК розрізняють 2 фази: 1.зрілу 2.незрілу
16. Контакт із МСК впливає на дозрівання ДК подавляючи CD14-моноцитів у мієлоїдні ДК. Присутність МСК подавляє розвиток
17. Блокада синтеза ПГЕ2 скасовує більшість негативних впливів МСК на дозрівання і активність ДК (ті ,що отримували
18. . Взагалі ,можна сказати ,що МСК гальмує диференіювання ДК , впливаючи на презентацію антигенів Т-клітинам АЛЕ
19. МСК І НАТУРАЛЬНІ КІЛЛЕРИ
20. Nk , через те що є антигеннезалежними єфекторами природженного імунітету діють у 2х напрямках. 1) При
21. Контакт із МСК або з їхніми медіаторами подавляють проліферацію активованих Nk , знижує секрецію інтерферону і
22. МСК І МАКРОФАГИ Існує 2 основні групи макрофагів : класично активовані макрофаги (М1) і альтернативно активовані
23. М2-макрофаги подавляють протизапальну активність , приймають участь в ліквідації цього ж запалення. М2 мають підвищенну фагоцитарну
24. Макрофаги,що піддаються контакту з МСК мають зміни цитокінового профілю , що дозволяє рахувати їх М2 клітинами,
25. МСК І НЕЙТРОФІЛИ Інкубація з МСК веде до змін ефекторного потенціалу нейтрофілів , і при цьому
26. ВИСНОВОК
27. Стромальні клітини здійснюють толерогенну дію в системі мати-плід, підтримують ареактивність до власних антигенів , приймають участь
28. Взаємовідносини зі стромальними клітинами ускладнюються при запаленні . В такому випадку в реакцію втягуються МСК .
29. Супресивна активність МСК також може мати негативні наслідки ,блокуючи імунні реакції організму на пухлинні тканини ,
31. Скачать презентацию

Слайд 2

План
Що таке МСК? Їх основні функції.
Гіпоімунність і праймування МСК.
МСК і Т-лімфоцити.
МСК

і В-лімфоцити.
МСК і дендритні клітини.
МСК і натуральні кілери.
МСК і макрофаги.
МСК і нейтрофіли.
Висновок.

Слайд 3

МСК (мезенхімальні стовбурові клітини ) – гетерогенна популяція негемопоетичних стовбурових клітин,

які здатні до самовідтворення , мають веретеноподібну форму фібробластів і мають здатність до мультипотентності ( перетворюватись в інші клітини мезенхімальної природи: остеобласти , адипоцити, хондроцити, фібробласти, міофібробласти.
МСК можуть бути виділені з ділянок сполучної тканини – кісткового мозку, субепідермального шару шкіри, ПЖК, жирової тканини, слизової оболонки , амніотичної рідини, пупкового канатика, плаценти тощо.

Слайд 4

Регенеративні властивості МСК – це головна причина їх використання в терапевтичних

та превентивних цілях.
На сьогодні увага зосереджена на такій властивості цих клітин як :
Здатність подавляти імунні та запальні реакції, і при цьому залишатись майже невидимими для вродженого і адаптивного імунітету.
Цей ефект і визначив нове направлення у вивченні МСК і тієї ролі , яку вони грають в цитотерапії.

Слайд 5

Інгібіторні властивості МСК пов'язані з присутністю протизапальних цитокінів, що секретуються при

активації імунних клітин , праймуючи (стимулюючи) толерогенні функції МСК.
Супресивні ефекти МСК підтримують гомеостаз гемопоетичних клітин ЧКМ, приймають участь в периферичній толерантності до власних антигенів , і визначають контакти в імунологічній системі МАТИ-ПЛІД.

Слайд 6

ГІПОІМУНОГЕННІСТЬ І ПРАЙМУВАННЯ МСК

Слайд 7

Нещодавно стало відомо про здатність МСК гальмувати імунні та протизапальні реакції

, пов’язані з аллореактивним та протипухлинним імунітетом, а також аутоімунними процесами .
Ось чому МСК намагаються використовувати для супресії імунітетної відповіді: Однією з головних моделей цих р-й стала трансплантна хвороба. ( Вона виникає при пересадці алогенного кісткового мозку або алогенних кровотворних клітин опроміненному реціпієнту.) Основним патогенетичним фактором трансплантантційної хвороби є донорські Т-лімфоцити , які розпізнають не своєрідні антигени і запускають імунологічно залежне запалення.( Звідси назва «Трансплантант проти хазяїна»)

Слайд 8

Експерименти на мишах та клінічні спостереження доводять, що в деяких випадках

МСК приводять до згладжування запальних процесів . Для успішності даних процесів необідні повторні внутрішньовенні ін’єкції МСК . Паралельно це може бути причиною негативних результатів деяких вчених.
Внутрішньовенне чи внутрішньоочеревинне введення МСК миши або людини має здатність знизити інтенсивність енцефаломієліту.
Для цього ін’єнкції роблять в період піку або самого початку хвороби.
МСК попереджують відторгнення алогенних пухлинних клітин у імунокомпететних мишей.
Введені внутрішньовенно або поряд із підшкірними імплантатами клітин меланоми МСК підсилюють розвиток пухлини. Це підтверджує, що МСК присутні в пухлинах, не визиваючи р-й алогенних Т-лімфоцитів.

Слайд 9

МСК можна рахувати гіпоімуногенними клітинами.
При деяких умовах вони здатні диференціюватись

в антигенпредставляючі клітини , активізуючи алогенні Т-клітини. Для цього МСК повинні бути праймованними протизапальними ЦИТОКІНАМИ, насамперед інтерфероном ( ІФН-γ) , котрий стимулює появу деяких хім сполук на поверхні МСК і на деякий час робить їх функціонально активними учасниками імунної відповіді.
Імуносупресивна активність МСК в значній мірі залежить від оточуючих факторів , таких як цитокіни, інтерлейкіни і особливо інтерферон гамма.

Слайд 10

МСК І Т-ЛІМФОЦИТИ

Слайд 11

МСК подавляють проліферацію Т-клітин людини і тварин ,що стимульовані поліклональними мітогенами

. Аллогеними клітинами , розчинними антигенами , анти – CD3 і анти-CD28-антитілами.
Затримка ділення проявляється на рівні G0\G1-фази клітинного циклу , що веде до довготривалого перебування Т-клітин у стані спокою.Це веде до зниження продукції ІНФ-γ.
Існує гіпотеза, що проголошує: наївні МСК під дією мікробних зв’язуючих факторів ,здатні трансформуватися в МСК ,котрі присилюють запалення , або послаблюють його. При суміжному культивувнні з Т-клітинами ЛПС-праймовані МСК посилювали активацію Т-клітин, тоді як poli I:C-праймовані МСК давали імуносупресивний ефект.

Слайд 12

Все ж є думки, що ставлять під сумнів роль МСК в

імуносупресивних реакціях.
Пояснюючи ці протиріччя слід врахувати особливості єкспериментів : залежність від мікроекології, а також концентрації введених МСК .
Високе співвідношення МСК\лімфоцит забеспечує ІНГІБІТОРНИЙ ефект МСК , тоді як низьке значення може лише підвищувати відповідь лімфоцитів на мітогени.
До того ж при додаванні індометацину (інгібітор синтезу простагландину Е2)частково зменшувало інгібіторний ефект МСК на ФГА-стимульовані культури , але не чіпало змішану культуру лімфоцитів.
Імуносупресія МСК пов’язана з різними механізмами ,які дифференційовано впливають на Т-клітини, стимульовані агентами .

Слайд 13

МСК І В-ЛІМФОЦИТИ

Слайд 14

Існує декілька теорій вчених , щодо взаємодій між МСК і В-клітинами.
1.

МСК інгібують проліферацію В-клітин , стимульованних антиімуноглобуліновими антитілами. Які розчинні СD40-лігандом або цитокінами ІЛ-2 та ІЛ-4. Активовані В-лімфоцити секретували ІНФ-γ (Він відповідав за продукцію розчинних МСК-факторів ,що блокували дифференціювання В-клітин, значно гальмуючи продукцію імуноглобулінів класів M, G i A, а також знижуючи рівень хемокінових В-клітинних рецепторів .)
2. Автори показали ,що додавання МСК подавляє секрецію IgG, лише при сильній стимуляції В-клітин , а слабкі стимули збільшували продукцію IgG.
3. Автори виявили збільшення проліферації , дифференціювання в плазматичні клітини і перемикання ізотипу імуноглобулінів при контакті В-клітин з МСК.

Слайд 15

МСК ТА ДЕНДРИТНІ КЛІТИНИ
У життєвому циклі ДК розрізняють 2 фази: 1.зрілу 2.незрілу

Слайд 16

Контакт із МСК впливає на дозрівання ДК подавляючи CD14-моноцитів у мієлоїдні

ДК. Присутність МСК подавляє розвиток ДК із кістковомозкових CD3х 4 стовбурових клітин і CD14-моноцитів крові , викликаючи пониження костостимулюючих молекул ДК і притримуючи проліферацію Т-лімфоцитів.
Автори вважають,що це пов’язано з порушенням диференціювання ДК , що відображується на їхній міграції до лімфоїдної тканини і здатності активувати Т-лімфоцити. Блокування дозрівання мієлоїдних ДК пов’язана з розчинними факторами МСК.

Слайд 17

Блокада синтеза ПГЕ2 скасовує більшість негативних впливів МСК на дозрівання і

активність ДК (ті ,що отримували з CD34 стовбурових клітин пупкового канатику) .
Було досліджено ,що за диференціювання і дозрівання ДК відповідали розчинні медіатори МСК , отримані з КМ подавляють диференціювання ДК, блокуючи їх здатність презентувати антигени Т-клітинам.
Паралельно знижується експресія одного з ключових рецепторів на ДК,але зберегається Е-кадхеринзалежна здатність до хомінгу (повернення)

Слайд 18

.
Взагалі ,можна сказати ,що МСК гальмує диференіювання ДК , впливаючи на

презентацію антигенів Т-клітинам
АЛЕ
При обговоренні ряду протиріч слід враховувати костостимулюючі ліганди і продукцію цитокінів.

Слайд 19

МСК І НАТУРАЛЬНІ КІЛЛЕРИ

Слайд 20

Nk , через те що є антигеннезалежними єфекторами природженного імунітету діють

у 2х напрямках.
1) При контакті з інфікованими вірусами ,пухлинному і алогенними клітинами вони активуються , звільнюючи цитотоксичні молекули ,що викликають апоптоз і лізис клітин-мішеней.
2) Це направлення пов’язане з тим, що при активації Nk виділяють багато медіаторів ( цитокіни,тощо) , і при цьому діють на сусідні клітини , включаючись до імунорегуляторних процесів.

Слайд 21

Контакт із МСК або з їхніми медіаторами подавляють проліферацію активованих Nk

, знижує секрецію інтерферону і гальмує цитотоксичний потенціал цих же клітин(потенціал спрямований на позитивні пухлинні клітини)
Доведено, реакція Nk на контакт із МСК пов’язана з подавленням синеза інтерферона Nk і знаним зниженням продукції активуючих Nk-рецепторів.
Також варто звернути увагу на те ,що МСК здатні блокувати цитотоксичний потенціал нещодавнодобутих і активованих Nk . Самі МСК атакуються активованими Nk , наражаючись на руйнування . Це відбувається не дивлячись на те що МСК мають рецептори, які теоретично повинні захистити їх від Nk-цитолізу. Можливо, МСК експресують додаткові ліганди ,що розпізнаються активованими Nk-рецепторами , запускаючи цитотоксичний апарат Nk.

Слайд 22

МСК І МАКРОФАГИ
Існує 2 основні групи макрофагів : класично активовані макрофаги

(М1) і альтернативно активовані (М2)
Поговоримо про М2.

Слайд 23

М2-макрофаги подавляють протизапальну активність , приймають участь в ліквідації цього

ж запалення. М2 мають підвищенну фагоцитарну активність ( бо продукують цитокіни і трофічні фактори)
М2-макрофаги можна спостерігати під час фази лікування від гострого запалення, хронічних запальних процесах (наприклад ревматоїдний артрит), псоріазі , загоєнні ран. Отримували М2 шляхом культивування моноцитів крові людини без додавання цитокінів. Саме цей критерій визначає стан їх неактивного стану.

Слайд 24

Макрофаги,що піддаються контакту з МСК мають зміни цитокінового профілю , що

дозволяє рахувати їх М2 клітинами, АЛЕ вони відрізняються від типових альтернативно активованих макрофагів.
Контакт із МСК змінює функціональний профіль макрофагів , подавляючи протизапальну активність і паралельно присилює репаративні можливості. Це означає, що МСК здатні діяти так , як протизапальні агенти , інгібуючі реакції ,пов’язані з запаленням .
Такі клітини використовують для лікування хронічних ран ,що не загоюються.

Слайд 25

МСК І НЕЙТРОФІЛИ
Інкубація з МСК веде до змін ефекторного потенціалу нейтрофілів

, і при цьому подавляють їх апоптоз і респіраторний вибух. Фагоцитарна активність і хемотаксис нейтрофілів по відношенню до стандартних стимулів не змінюються.
Існує головна гіпотеза , згідно якій взаємодія з МСК може захистити синусоїди кісткового мозку від активованих нейтрофілів , одночасно перешкоджаючи їх власній загибелі. Такий самий механізм може діяти і в легенях , де знаходиться велика популяція резидентних МСК і значний пул нейтрофілів ,адгезованих на стінках синусоїдних судин.

Слайд 26

ВИСНОВОК

Слайд 27

Стромальні клітини здійснюють толерогенну дію в системі мати-плід, підтримують ареактивність до

власних антигенів , приймають участь в формуванні ряду гемопоетичних клітин КМ , при цьому утримувати в балансі кількість кровотворних клітин у відповідь на дію ростових факторів й інших цитокінів
МСК являються гіпоімунними клітинами, що реагуючи на протизапальні цитокіни , можуть свій антигенний профіль і піддаватись повільній атаці алогенних ефекторів адаптивного імунітету.

Слайд 28

Взаємовідносини зі стромальними клітинами ускладнюються при запаленні . В такому випадку

в реакцію втягуються МСК .
Реакції в такому випадку найбільш інтенсивно проходять у пошкодженній ділянці , з початком запалення. При цьому тут відбувається активна взаємодія клітин, що потребує міжклітинних контактів і присутності розчинних факторів , що так необхідні для проліферації і диференціювання стовбурових клітин

Слайд 29

Супресивна активність МСК також може мати негативні наслідки ,блокуючи імунні реакції

організму на пухлинні тканини , основу яких складають стромальні клітини .
Це обов’язково враховують , коли застосовують МСК – терапію для лікування хворих з аутоімунними захворюваннями.