Когда и чем нанолекарства лучше традиционных

Каковы границы нанотехнологий в медицине и биологии?

Для физиков наночастицы – частицы,

Размеры IgG (Мм 150 кДа) около 10 нм (атомно-силовая микроскопия)

Мне не

Какие известны граничные размеры (cutoff) в биологии?

Через почки выходят молекулы менее

Что из этого следует?

Молекулы (частицы) более 25 кДа долго циркулируют в

Пассивное нацеливание – важнейшее свойство наночастиц

В области воспаления В нормальных тканях

Принципиальное ограничение эффективности современных лекарств – малая селективность

Только 1% принятого

Почему нано-?

Основным объектом воздействия современной медицины является клетка и во многих

Куда идем?

Декларируемая "конечная цель" наномедицины - создание нанороботов-лекарей для адресной доставки:
лекарственной

Безумство нанохудожников

Что сейчас?

Доставка лекарственных и диагностических субстанций в нужное место лучше, чем

Программа действий нанороботов-лекарей

Поиск клеток-мишеней
Доставки к ним субстанции для лечения или обнаружения

Итак, ключевые понятия

направленный транспорт,
прохождение барьеров,
контролируемое высвобождение

Поиск клеток-мишеней

Раковые клетки
Клетки, зараженные вирусом
Атеросклеротические бляшки
Сенильные бляшки
Поврежденные органы
…

Естественные мишени для наночастиц - макрофаги

Наночастицы на себе сорбируют из крови

Стерически стабилизированные НЧ долго циркулируют

Прививка на поверхность полярных гибких полимеров

УВЕЛИЧЕНИЕ ВРЕМЕНИ ЦИРКУЛЯЦИИ СТЕРИЧЕСКИ СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ЛИПОСОМ

Рост опухоли после подкожной имплантации мышам карциномы прямой кишки человека С-26

Концентрация

Липосомные препараты

Наночастицы изменяют фармакокинетику (ADME-Tox)

Объем распределения ↓
Концентрация в плазме ↑
Скорость биотрансформации

Преимущества липосомных препаратов

Нанопрепараты на основе полимеров

Neulasta® (pegfilgrastim) (Amgen, Inc.)

Лечение метастатического рака грудной железы
Конъюгат колониестимулирующего фактора (hG-CSF) и

ONCASPAR® (Pegaspargase) (Rhône-Poulenc)

Лечение аспарагин-зависимых лейкемий
ПЭГелированая аспарагиназа
Т1/2 = 14.9 суток (0.9 у

Abraxane (American Pharmaceutical Partners, Inc., and American Bioscience, Inc. )

Для лечения

XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex) (Cell Therapeutics, Inc.)

Лечение рака легких, грудной железы, простаты
Конъюгат

Полиэтиленгликоль

Активное нацеливание – важный элемент для увеличения эффективности химиотерапии

Иммобилизация на полимерных

Модель волшебной пули Эрлиха

Волшебная пуля Пауля Эрлиха

Mylotarg™ (Wyeth Pharmaceuticals) реальная «волшебная пуля» П.Эрлиха

Лечение миелоидной лейкемии
Иммунотоксин – конъюгат гуманизированных

Mylotarg®

anti-CD33
IgG

Гуманизированные моноклональные антитела

Герцептин (Herceptin®, Trastuzumab, Roche)

Ранние стадии рака молочной железы с гиперэкспрессией

Парадоксальное свойство наночастиц - облегченное прохождение через барьеры

Стенки ЖКТ
Стенки капилляров
Гематоэнцефалический барьер

Наночастицы абсорбируются из тонкого кишечника через М-клетки

Наносферы полимолочной кислоты, меченные ферритином

Наночастицы проходят через ГЭБ лучше, чем отдельные молекулы

Здоровые
животные

Животные c
синдромом

Белки липопротеинов (переносчиков жиров и холестерина) могут в крови сорбироваться на

Наночастицы с аполипопротеинами на поверхности проникают через ГЭБ трансцитозом

Мозг

Капилляр

Эндотелий

Выгрузка содержимого в избранном месте – контролируемое высвобождение

Контролируемое высвобождение – важный способ увеличения эффективности

Контролируемое средой (рН, температура, специфические

pH-Зависимое высвобождение из эндосом приводит к круциальному увеличению эффективности

f-ДНК – псорален

Кривые роста опухоли после лечения липосомным доксорубицином (термочувствительное высвобождение)

NTSL -нетермочувств. Лс

Диссипация и покидание организма

То, что не распалось – приводит к токсическим

Схема нанолекарства недалекого будущего

Увеличение времени циркуляции
Активное нацеливание
Прохождение через мембрану
Внутриклеточное нацеливание

<

Нанолекарство, близкое к идеалу

Липосомные лекарственные препараты, разрабатываемые кафедрой биотехнологии

*В сотрудничестве с «Биолек», Харьков
*2В

Липосомный баларпан в два раза быстрей заживляет повреждения роговицы

Уменьшение деэпителизированной роговицы после фоторефрактивной керактомии

Липосомы даже через 2 часа после инстиляции обнаруживаются между коллагеновыми слоями

Липосомы сорбируются на поверхности роговицы и в ране

Электронные микрофотографии после субтотальной витрэктомии и введения липосомной дисперсии в полость

Липосомы в межклеточном пространстве (1 сутки после введения)

Пиноцитоз и деструкция липосом (4 сутки после введения)

Конгломераты коллоидного серебра внутри клеток (7 сутки после введения)

Наночастицы для диагностики – направленный транспорт диагностикумов

Квантовые точки, Qdots

Монодисперсны
Размер 2-10 нм
Материал: CdSe, покрытый ZnS
Покрыты слоем полимера для

Выявление опухолевых маркеров на поверхности клеток

Раковые клетки Нормальные клетки

Мышиные анти-Her2 и

Визуализация субклеточных структур

Актиновые микрофиламенты
QD 535-streptavidin

Микротрубочки
QD 630-streptavidin

Одновременное выявление двух мишеней на клетках

Опухолевые маркеры Her2 на поверхности клеток

Активное нацеливание с использованием опухоль-специфичных лигандов более эффективно, чем пассивное нацеливание

Многообразие наночастиц

Полунанотрубки - пролипосомы

Спонтанное образование при комнатной температуре

При нагревании превращаются в липосомы

Главный принцип образования наноструктур - самосборка

Наночастицы из различных тритерпеноидов

100 nm

Сегодня мы не знаем того, что будем знать завтра

МИТХТ им. М.В. Ломоносова

Благодарности

Проф. В.И.Попенко, ИМБ РАН
Денису Безрукову, МИТХТ
Ане Цалман, МИТХТ

Шагающая ДНК

W.B. Sherman and N.C. Seeman. A precisely controlled DNA biped