Нейроэндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы: диагностика и лечение

характеру роста и клинической симптоматике опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток и, соответственно, имеющих сходные цитологические характеристики
Нейроэндокринные клетки, продуцирующие гастроинтестинальные регуляторные гормоны, рассеяны в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в эндокринных островках поджелудочной железы.

1. Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

(с 1973 по 2004 г.) база данных SEER

Количество пациентов растет каждый год в связи с улучшением качества диагностики (SEER)

Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

за последние 30 лет выявляемость НЭО существенно увеличилась. Темп роста заболеваемости НЭО превышает аналогичный показатель для всех злокачественных опухолей.

время относят опухоли из клеток энтодермального происхождения: островки Лангерганса поджелудочной железы, нейроэндокринные клетки желудочно-кишечного тракта и легких.

более 35 000 НЭО, Modlin I.M. et al., 2007)
тимусе
молочной железе
щитовидной железе
почках
яичниках
простате
коже
и других органах

Нейроэндокринные опухоли
могут возникать в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки 1 :

Гуревич Л.Е.

1. Aaron I.V. Vinik et al, Neuroendocrine tumors. A comprehensive guide to diagnosis and management. Hand book, Inter Science Institute, 2012

тимус, желудок, поджелудочная железа, верхняя часть ДПК
Отсутствие/ низкая секреторная активность
Часто - мутация МЭН-1 и изменения 11 хромосомы
НЭО средней кишки:
Нижняя часть ДПК, тонкая и слепая, аппендикс, восходящая ободочная, проксимальные 2/3 поперечно-ободочной кишки
Часто -карциноидный синдром
НЭО задней кишки:
Поперечно-ободочная, нисходящая ободочная, сигмовидная и прямая кишка
часто-бессимптомные
В пределах подгрупп НЭО характеризуются различным течением, что связано с их гистогенезом и определяет тактику лечения

1. Aaron I.V. Vinik et al, Neuroendocrine tumors. A comprehensive guide to diagnosis and management. Hand book, Inter Science Institute, 2012

нейронами и эндокринными клетками сохранилась в термине нейроэндокринные опухоли Стало известно, что АПУД-клетки не происходят из клеток нервного гребешка эмбриона

активности опухоли.
В 2006 и 2007гг Европейским обществом по изучению НЭО (ENETS) было предложено измерять этот показатель по числу клеток, которые связались с иммунологическим маркером Ki67.
2010г. определение индекса Ki67 является обязательным при изучении биопсий метастазов и маленьких образцов тканей.
Индекс Ki67 – число связанных с иммунологическим маркером клеток на 100 клеток опухоли.

зрения при большом увеличении= 2мм2, не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности

Потенциал злокачественности определяется на основе морфологии и иммуногистохимии: дифференцировка и пролиферация (градация – Grade)

1. Rindi et al 2012 JNCI

*ENETS-Европейское общество по изучению НЭО

принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

исследование
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) определение степени злокачественности по пролиферативному индексу Ki-67
Исследование специфических маркеров: серотонин, 5-ОИУК, хромогранин А, гастрин, АКТГ и др.
Инструментальная оценка истинной распространенности процесса (КТ, МРТ, Октреоскан)
Определение экспрессии рецепторов соматостатина SSTR1-5 в опухоли (ИГХ, сцинтиграфия с меченым октреотидом)

Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

Дом Кодекс 2015 г.

1

Кодекс 2015 г.

1

крови и моче у пациентов с неопределенными абдоминальными симптомами1
Хромогранин А (ХгА) плазмы крови - ранний маркер карциноидных опухолей1:
до 90% НЭО, вне зависимости от симптомов, секретируют хромогранин А
определение ХгА позволяет получить информацию о тенденции течения болезни
повышение ХгА в сыворотке крови может указывать на возможную прогрессию опухоли
Хромогранин А используется для мониторирования терапевтического ответа2
По некоторым данным ХгА более чувствителен для оценки прогрессирования, чем методы лучевой диагностики (чувствительность 85%) 2

1.Peracchi M, Conte D, Gebbia C, et al. Eur J Endocrinol. 2003;148(1):39-43.
2. de Herder WW. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21(1):33-41.

levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, Anticancer Research 34:5661-5670(2014)

Высокий базальный уровень Хромогранина А (>2 раз от верхней границы нормы) приводит к снижению общей выживаемости1

X

серотонина
повышенная экскреция может являться признаком карциноидного синдрома
длительное повышение 5-ОИУК > 75 мкмоль/сутки, увеличивает вероятность поражения сердца и развития КБС
постоянно низкий уровень 5-ОИУК - более благоприятное течение КБС
Серотонин плазмы крови
гиперпродукция может являться признаком карциноидного синдрома
развития фиброза эндокарда и клапанов

1.Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

определение
Подготовка к проведению анализа:
За 48 часов исключить:
Продукты (красное вино, авокадо, сыр, хот дог, шоколад, ванилин-содержащую пищу, ананас, киви, бананы, маниока
Лекарственные препараты (ацетанилин, фенацитин, глицерил гуаиколат- во многих сиропах, метакарбамол, резерпин). Могут уменьшить концентрацию 5-ГИУК (гепарин, изониазид, леводопа, ингибиторы моноамин оксидазы, метенамин, метилдопа, фенотиазин, трициклические антидепресанты)

1. Aaron I.V. Vinik et al, Neuroendocrine tumors. A comprehensive guide to diagnosis and management. Hand book, Inter Science Institute, 2012

5- гидроксииндолуксусная кислота (5- ГИУК) 1

томография (ПЭТ-ФДГ) – для нейроэндокринных карцином
КТ/МРТ грудной, брюшной полости, полости таза
КТ/МРТ гипофиза при подозрении на МЭН I
КТ лицевого скелета при метастатических опухолях без выявленного первичного очага
Ультразвуковая томография (УЗИ)
Эндоскопия
Капсульная эндоскопия
Эндоскопическое ультразвуковое исследование (Эндо-УЗИ)
ЭХО-кардиография (ЭХО-КГ)-основной скрининговый метод при карциноидной болезни сердца (КБС)

1.Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

2005;128:1717-1751. 3. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89:151-160. 4. Aggarwal G, et al. Cleve Clin J Med. 2008;75:849-855

Хотя до 84% пациентов с НЭО имеют повышенный уровень серотонина в крови4 , только у 8% -18% пациентов отмечено наличие карциноидного синдрома1-4
Карциноидный синдром:
У 19% пациентов с метастазами любой локализации4
У 35% пациентов с НЭО тонкой кишки 4

высвобождения серотонина и нейропептидов непосредственно в системный кровоток1
К классическим симптомам относятся: диарея, приливы, поражение клапанов сердца, в редких случаях бронхоспазм1-3

1. Modlin I, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Pasieka J, et al. Can J Surg. 2001;44:25-32. 3. Öberg K. Ann Oncol. 2010;21(suppl 7):vii72-vii80.

Ruszniewski P, et al. Poster. ASCO. 2014 (abstr 273).
3. Wolin E, et al. Drug Des Devel Ther. 2015;9:5075-5086.
4. Beaumont J, et al. Pancreas. 2012;41:461-466).

диагностику1,2

Неспецифические симптомы характерны и для карциноидного синдрома

у пациентов при прогрессировании1
Приливы часто сопровождаются неприятным чувством жара, иногда слезотечением, зудом, сердцебиением, отеком лица и конечностей, диареей. Диарея часто сопровождает приливы (85% случаев)1
Приливы могут быть спонтанными или спровоцированными стрессом, алкоголем, некоторыми продуктами питания или физической нагрузкой2
Приливы могут быть кратковременными или длится 2-5 минут1
Продукция серотонина и приливы не находятся в строгой корреляции. Уровень других гормонов как тахикинины могут оказывать большее влияние на патогенез этого симптома2

Типичные приливы представляют собой внезапно возникающую насыщенно красную эритему верхней части туловища, преимущественно лица и шеи1

DeVita V, et al, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
Zuetenhorst J, Taal B. Oncologist. 2005;10:123-131

механизмы, в зависимости от секретируемого вещества4
Гиперпродукция серотонина5
Гастрин увеличивает объем каловых масс и провоцирует синдром мальабсорбции, иногда вызывает стеаторею4
Другие НЭО могут продуцировать различные вещества, которые приводят к увеличение каловых масс и потере бикарбонатов и калия
1. Mamikunian G, et al 2009.2. DeVita V, et al 2000. 3. Greenberger N. Diarrhea. Merck Manual website. 4. Vinik A, et al. 2010 5. Zuetenhorst J. 2005 5.Zuetenhorst J. 2005

Обычно водянистая диарея встречается до 84% и может сопровождаться спазмами и болью в животе.1,2
Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в день2
Потери жидкости проявляются дегидратацией и ухудшением общего состояния3

карциноидным синдромом2. В 2005 году, благодаря использованию эхокардиографическхе критериев, частота встречаемости выросла до 35%-77% паиентов
Истончение трикуспидального и легочного клапанов с регургитацией или стенозом и поражение правых отделов сердца повышают риск смерти пациента2.
Уровень серотонина и тяжесть поражения сердца находятся в прямой корреляции:
Повышение уровня 5 ГИУК ассоциируется с карциноидным сердцем4,5
Лекарственные вещества , влияющие на метаболизм серотонина и ассоциированные рецепторами к серотонину могут быть причиной поражения клапанов сердца6
Снижение уровня серотонина-ключ к снижению повреждения клапанов сердца.
После протезирования клапана >40% новых клапанов повреждается в результате воздействия серотонина7

Карциноидная болезнь сердца проявляется в виде фиброза, поражающего эндокард и затрагивающего в первую очередь правые отделы сердца1

DeVita V, et al 2003. 2.Lundin L, et al. 1988 3.Rorstad O. 2005. 4.Zuetenhorst J et al. 2003 5. Denney W, et al 1998 6. Bhattacharyya S, et al. 2009 7. Zacks J, et al. Poster. ENETS (abstr 2014)

Нормохромная нормоцитарная анемия,
Глоссит и ангулярный стоматит
Венозные тромбозы, тромбоэмболические осложнения
Изменения со стороны ЦНС

цинка. Она начинается с пятна или группы пятен, которые превращаются в папулы с запавшим центром и чётко ограниченным краем. Затем образуются везикулы и эрозии. Исходом являются корка и чешуйки, после исчезновения которых появляются очаги гиперпигментации. Процесс длится 7-14 дней. На участке кожи могут быть рядом расположены очаги поражения, находящиеся на разных стадиях развития.

пептида (ВИП) эндокринными опухолями поджелудочной железы(90%) и ганлионейробластомами (10%)

или ахлоргидрия
Дегидратация
потеря массы тела
абдоминальные колики

пептические язвы
- опухоль ПЖЖ

- диарея, стеаторея
- снижение массы тела

размеров в ПЖЖ

терапии:
Аналоги соматостатина, интерферон-альфа, химиотерапия
Местные аблационные процедуры:
Хемоэмболизация, эмболизация, радиочастотная деструкция
Радионуклидная терапия аналогами соматостатина

1. Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. Изд. Дом Кодекс 2015 г.

поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ и из первично не выявленного очага

у 40-50% вновь диагностированных
пациентов уже имеются метастазы1

Цель публикации новых рекомендаций – рассмотрение изменений, произошедших с 2012 года1

Neuroendocrinology (DOI:10.1159/000443167)

методы следует учитывать при начальной диагностике и в ходе заболевания в качестве альтернативы системной терапии
У пациентов с функционирующими НЭО до инициирования любых процедур на печени требуется терапия АСС с целью предупреждения карциноидного криза
Циторедуктивная хирургия показана отдельным пациентам с функционирующими НЭО с преимущественным поражением печени, что улучшает контроль синдрома, даже если нагрузка опухоли печени может быть снижена менее чем на 90%
Трансплантация печени является вариантом для очень тщательно отобранных пациентов, предпочтительно у молодых пациентов с функционирующими НЭО, которые демонстрировали раннее устойчивость к медикаментозной терапии

роста опухоли
Профилактика осложнений (карциноидные кризисы, карциноидные заболевания сердца, кровотечения, кишечная непроходимость)
Увеличение продолжительности жизни

Цели медикаментозного лечения НЭО1

1. Anja Rinke et al, Cancer, 2012, 4, 113-129

для контроля карциноидного синдрома

Neuroendocrinology (DOI:10.1159/000443167)

Аналоги соматостатина (АСС) – первая линия терапии
В случае рефрактерности увеличение дозы является опцией (даже если это не указано в инструкции):
Уменьшение интервала (раз в 3 нед) для пролонгированных форм АСС
Пасереотид – новый универсальный лиганд к рецепторам соматостатина, но не одобренный для лечения карциноидного синдрома
В сравнительном исследовании с октеротидом 40 мг не было показано превосходство пасереотида 60 мг.
Может быть использован как опция в случае с неудачей всех возможных иных вариантов, включая хир. лечение и препараты из текущих клин. исследований
Телотристата этипрат (ингибитор синтеза серотонина) как дополнение к АСС в случае рефрактерной диареи

для лечения НЭО ЖКТ с происхождением из средней кишки (исследования PROMID и CLARINET )
Консенсусным соглашением является использование АСС для НЭО ПЖ, если принимать во внимание результаты исследования CLARINET
Однако в случае НЭО ПЖ предпочтительным является использование ланреотида, данных по эффективности октреотида недостаточно
Также основываясь на данных CLARINET можно рекомендовать использование АСС при Ki ˂ 10%
Базируясь на этих же данных рекомендовано использовать АСС при объеме поражения печени ˃ 25%

АСС должны быть назначены сразу после установки диагноза в случае наличия метастазов в печени и другого метастатического поражения
Нет данных по увеличению общей выживаемости, так как плацебо-контролируемые исследования, позволяющие перекрестное применение не дают возможности оценить ОВ
Нет данных за продолжение терапии АСС (при отсутствии карциноидного синдрома) при прогрессировании заболевания
Консенсусным соглашением является назначение АСС при других локализациях(прямая кишка, легкие), когда имеется положительный рецепторный статус (SSTR), определенный гистохимически или при помощи радионуклеидных методов диагностики и грейд 1 или 2 ( Ki ˂10%).

чем октреотида*

Фармакокинетика октреотида

Фармакокинетика ланреотида

pg\ml

pg\ml

*Beatrice Astruc, Peter Marbach, Hakim Bouterfa, Caroline Denot, Mitra Safari,
Alessandra Vitaliti and Michael Sheppard, J. Clin. Pharmacol. 2005; 45; 836

Профиль октреотида характеризуется наличием 3-х различных фаз:
(1) Кратковременное повышение концентрации
после первоначального введения дозы в 1 день;
(2) Фаза замедления со 2 до 6 день, в течение которого концентрация уменьшается и остается на низком уровне;
(3) Новое увеличение уровней лекарственного средства на 6 - 8 день после чего уровень держится на плато в течение примерно 30 дней, с последующим устойчивым снижением вплоть до конца исследования

Профиль ланреотида характеризовался
от максимальной концентрации препарата в пределах от 1 до 2 дней после введения, постепенно снижаясь до следующего введения

контроля роста опухоли1

Neuroendocrinology (DOI:10.1159/000443167)

Октреотид и ланреотид одобрены для лечения НЭО ЖКТ с происхождением из средней кишки (исследования PROMID and CLARINET )
Консенсусным соглашением является использование АСС для НЭО ПЖ, если принимать во внимание результаты исследования CLARINET
Однако в случае НЭО ПЖ предпочтительным является использование ланреотида, данных по эффективности октреотида недостаточно
Также основываясь на данных CLARINET можно рекомендовать использование АСС при Ki ˂ 10%
Базируясь на этих же данных рекомендовано использовать АСС при объеме поражения печени ˃ 25%

вторая линия терапии

Neuroendocrinology (DOI:10.1159/000443167)

При функционирующих опухолях в комбинации с АСС
Как антипролиферативный препарат в случае отсутствия других препаратов (менее всего для НЭО ПЖ)

терапия при прогрессирующих НЭО ПЖ как опция для лечения после АСС или ПХТ
Как первая линия терапии может быть использована только, если АСС рассматривать нельзя, а ПХТ клинически не требуется или непереносится
Эверолимус(ингибитор внутриклеточного сигнального пути пролиферации клеток) может быть также использован в третьей линии после радионуклеидной терапии
Не рекомендуется использовать с антипролиферативной целью вместе с АСС (при нефункционирующих НЭО)
Сунитиниб(ингибитор тирозинкиназ,участвующих в росте опухоли) не рекомендуется при других локализациях НЭО (кроме ПЖ), за исключением клинических исследований

после АСС и таргетных препаратов в случае выраженного прогрессирования заболевания в течение 6–12 мес, особенно с большим объемом поражения печени
ПРИ G3 ПХТ на основе платины рекомендована, как первая линия терапии .

четкая последовательность применения таргетных препаратов и PRRT

Neuroendocrinology (DOI:10.1159/000443167)

единственный аналог соматостатина с зарегистрированным показанием для лечения нефункционирующих распространенных и метастатических НЭО поджелудочной железы*,**

месте инъекции3

Без вспомогательных веществ4, стерилен, готовый к применению раствор, не требующий восстановления перед применением1

Соматулин® Аутожель® 120 мг устройство и лекарственная форма уникальны:

Система безопасности иглы1 для повышения безопасности человека, выполняющего инъекцию2

<0,5 мл

ЛСР-0034971/09 08.05.2009

Соматулин® Аутожель® 120 мг: разработан специально для эффективного введения

Somatuline Autogel UK SmPC 2015
Adelman DT et al., Medical Devices: Evidence and Research 2012,5:103-109
Alexopoulou O et al., European Journal of Endocrinology 2004,151:317-324
Glacial acetic acid used for pH adjustment

льгота" при внесении в региональный формуляр  для акромегалии С 2017 года входит в список жнвлп и может закупаться и для инвалидов  по Федеральной льготе. Ожидаемая цена 65-70000, что может быть экономичнее октреотида 40 МГ

сочетанием развития опухолей желез внутренней секреции, имеющих одинаковое эмбриональное происхождение

типа), RET (МЭН 2-го типа), VHL (синдром фон Гиппеля - Линдау) NF1(нейрофиброматоз Реклингхаузена) TSC1 и TSC 2 (туберозный склероз. )

(инсулинома, глюкагонома, гастринома, випома и т. д.)
3. Опухоли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома)

мышц и скелета

кодирует белок, участвующий в регуляции клеточного роста. Нейромы являются типичным проявлением заболевания. Нейрофиброматозу часто сопутствуют гормонально-неактивные НЭО и соматостатиномы.

При злокачественной НЭО с регионарными метастазами 5-тилетняя выживаемость составляет 77-95%, тогда как ранее этот показатель составлял 36%. К сожалению, на семилетнем этапе наблюдения пациентов, оперированных по поводу НЭО с метастазами, практически все из них имеют рецидив опухоли.