Влияние антибиотиков на микрофлору

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

воздействия при различных инфекционных болезнях»

Хоуард Уолтер Флори

Эрнст Борис Чейн

Александр Флеминг

(Меронем) 1996 г.
Линезолид (Зивокс) 2000 г.
Эртапенем (Инванз) 2002 г.
Даптомицин (Кубицин) 2003 г.
Тигециклин (Тигацил) 2005 г.
Дорипенем (Дорипрекс) 2007 г.
Даптомицин (Зинфоро) 2014 г.
Тедизолид (Сивекстро) 2016 г.

Antibiotic Development May Not Be Bad Business for Drugmakers J Antimicrob Chemother 2013

Davidson PhD FCCM D(ABMM) Director, Bacteriology Div of Infectious Diseases QE II Health Sciences Centre Dept’s of Medicine & Pathology Associate Professor Dalhousie University, 22.10.2015

гг.)

Data obtained from the ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) project (now ESAC-Net)

max: Греция 34,6 DDD
min: Нидерланды 10,3 DDD

DDD - defined daily dose на 1000 жителей

DANMAP 2008 http://www.danmap.org/).

тетрациклин
24 000 кг (в 2000 г.)
38 200 кг (в 2007 г)

Потребление антибиотиков в год
30 206 кг в ветеринарии
1 662 кг среди людей

Hu Y, Yang X, Lu N, Zhu B. The abundance of antibiotic resistance genes in human guts has correlation to the consumption of antibiotics in animal. Gut Microbes. 2014;5(2):245-249.

Used Antibiotic Classes and Development of Resistance. 2014 the Alliance for the Prudent Use of Antibiotics (APUA) – 2014
Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med 368(4):299-302. -2013

NDM-1
KPCs
OXA

?

DRUGS

2011
IDSA PUBLIC POLICY
Infectious Diseases Society of America

Побег невозможен (нет выхода)

2004
BAD BUGS, NО DRUGS

антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве
Рациональное применение АП является основным мероприятием по снижению резистентности

ДЕКЛАРАЦИЯ по борьбе с антимикробной резистентностью

принята на Всемирном Дне Резистентности
(16 сентября 2000 года, Торонто, Онтарио, Канада)

на добровольной основе план по ограничению применения антибиотиков
25 компаний прекратили маркировать антибиотики, применяемые для лечения человека, как подходящие для использования при откорме мясного скота и птицы

Remedium 31.03.2014

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

антибиотиков - снижение смертности от инфекций и увеличении продолжительности жизни
Мишень действия АБ – микроорганизм: «хороший» или «плохой»
АБ – мощное биологическое оружие, приводящее к серьезным нарушениям биоценоза на микро- и макроэкологическом уровне
Нет новых мишеней для АБ, проблема инноваций синтеза, растет резистентность

Яковлев С.В, 2016 г.
Личный архив Захаровой Н.В.

Implicated Agents. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

Abeles SR,. Microbial diversity in individuals and their household contacts following typical antibiotic courses. Microbiome. 2016 Jul 30;4(1):39.

инсулинорезистентность
СД 2 тип
метаболический синдром

Halmos T, Suba I. Orv Hetil. Physiological patterns of intestinal microbiota. The role of dysbacteriosis in obesity, insulin resistance, diabetes and metabolic syndrome 2016 Jan 3; 157(1):13-22.

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

H, Fontana R, et al. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015;148(7):1340-1352.e7

терапевтические классы

МНН препарата

Регистр Исландии

Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(2):224.

Godoy P, Hewitt NJ, Albrecht U, et al. Recent advances in 2D and 3D in vitro systems using primary hepatocytes, alternative hepatocyte sources and non-parenchymal liver cells and their use in investigating mechanisms of hepatotoxicity, cell signaling and ADME. Archives of Toxicology. 2013;87(8):1315-1530.

ЛИПП при приеме амоксициллин/клавуланата:
NNH=2350 у амбулаторных пациентов
NNH=729 у госпитализированных пациентов
В базе данных ВОЗ зарегистрировано на 2010 г.:
20761 случай ЛПП
3471 случай острой печеночной недостаточности с летальным исходом

генетическая сцепленность ЛИПП:
HLA-DRB1*15:01
HLA- A*30:02
HLA-B*18:01
HLA-DRB1*15:01-DQB1*06:02

Stephens C. et al. HLA alleles influence the clinical signature of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity. (2013). PLoS ONE 8:e68111 10.1371

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

БИОЦЕНОЗА, РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Макробиом

Дисбиозы локусов организма

Дисбиозы локусов окружающей стреды

Захарова, Н.В., Симаненков В.И. Эффективность и безопасность пробиотической терапии // Врач. – Том 1. - 2014. – С.8-13.

АБ

АБ

АБ

resistance genes in the feces of young adult Japanese. Biosci Microbiota Food Health. 2017; 36(4): 151–154.

Обследованы 32 здоровые женщины 21-22 года
японки на европейской диете не получавшие АБ в течение месяца
Выводы: у каждого обследованного выявлено 7-17 генов резистентности к АБ

Drug

согласие пациентки на обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

назначить еще?
Может быть сначала Диагноз????

Информированное согласие пациентки на обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

обсуждение истории болезни в профессиональном сообществе получено

and development of new antibiotics//http://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/

Список бактерий, против которых ургентно нужны новые препараты

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

5:19 doi:10.1186/1471-2180-5-19

Количество полностью просеквенированных геномов в базе IMG
Бактерии- 3062
Археи – 121
Эукариоты-124
Вирусы – 2809

National Institutes of Health (NIH) Human Microbiome Project and the European MetaHIT consortium (www.hmpdacc.org)

99%
Поддаются рутинному культивированию только 1% бактерий
Присутствуют вирусы, археи, эукариоты, плазмиды

Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature 2007;449:811–18.

Proteobacteria

Lüthy, L., Berger-Bächi, B. et al. BMC Genomics (2008) 9: 617.

Кишечник
90%
Bacteroides (Гр-) + Firmicutes (Гр+)

National Institutes of Health (NIH) Human Microbiome Project and the European MetaHIT consortium (www.hmpdacc.org)

Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

Короткоцепочечные жирные кислоты
Ацетат:Пропионат:Бутират = 60:20:20

имеет свою четкую картину бактериальной композиции, обусловленную его генотипом, первичной колонизацией при рождении путем вертикальной передачи и диетическими привычками

Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

– Prevotella
энтеротип 3 – Firmicutes (Ruminococcus & Faecalibacterium)

M Arumugam et al. Nature 2011. - V 473 / -N7346, doi:10.1038/nature09944 Meta-HIT

Одно из 10 ведущих открытий 2011 года
(по версии журнала Science)

гипотеза непрерывного стабильного градиента состава микробиоты кишечника человека

внебольничный энтеротип
нозокомиальный энтеротип

Jeffery, Ian B, Denise B Lynch, and Paul W O’Toole. “Composition and Temporal Stability of the Gut Microbiota in Older Persons.” The ISME Journal 10.1 (2016): 170–182.

6 мес.

Abeles SR, Jones MB, Santiago-Rodriguez TM, Ly M, Klitgord N, Yooseph S, Nelson KE, Pride DT. Microbial diversity in individuals and their household contacts following typical antibiotic courses. Microbiome. 2016 Jul 30;4(1):39.

альфа-разнообразия – обедняется качественный состав бактериального сообщества
Нарушается кишечный гомеостаз
После окончания АБТ - усиление роста сахаролитических бактерий продолжается месяцы

Ferrer M, Martins dos Santos VA, Ott SJ, Moya A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut Microbes. 2014 Jan-Feb; 5(1):64-70
Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing.PLoS Biol. 2008 Nov 18; 6(11):e280.

Dantas G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation. Genome Medicine. 2016;8:39.

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

оценке пациента) в течение двух или более последовательных дней на фоне или в течение 8 недель после окончания приема антибактериальных средств

ААД

European Society of Clinical Microbiology and Infectious diseases, Guidance, 2009
Guidelines for CDI, American College of Gastroenterology, 2013

штаммами Clostridiulm difficile с развитием C. difficile-ассоциированный колит
Колонизация кишечника Klebsiella oxytoca с развитием сегментарного геморрагического колита

Неинфекционные причины
Влияние АБ на моторику и функцию ЖКТ (макролиды, цефтриаксон)
Наличие в препарате компонента с диарейным эффектом (клавулановая кислота)
Прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника (хлорамфеникол, тетрациклин)

Захарова, Н. В. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенез, лечение // Врач. – Том 1. - 2013. – С.35-40.

+

враги?
Антибиотикоассоциированные поражения печени (ААПП)
«Параллельный» ущерб
Микробиота – расширение представлений
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД)
Клостридиальная болезнь

Кому и за что сказать «Спасибо»

(однократно, курс)
Антисекреторные препараты
Химиотерапия
Цитостатики, системные глюкокортикоиды
ВЗК
Иммунодефицит
Приспособления для энтеральной поддержки

споры C. difficile
Колонизация тонкой кишки

Нарушение микробиоценоза
кишки

Переход в вегетативные формы C. difficile
Колонизация или
клостридиальная инфекция

В модификации:Tamma et al Clostridium difficile Infection in Children, Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, Vol. 1, No. 3, pp. 230–43, 2012

N, Fisman DN. Meta-Analysis of Antibiotics and the Risk of Community-Associated Clostridium difficile Infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2013;57(5):2326-2332

20.43, 95% CI 8.50-49.09)
Фторхинолоны (OR 5.65, 95% CI 4.38-7.28)
Цефлоспорины (OR 4.47, 95% CI 1.60-12.50)
Пенициллин (OR 3.25, 95% CI 1.89-5.57)
Макролиды (OR 2.55, 95% CI 1.91-3.39)
Сульфониламиды/триметоприм (OR 1.84, 95% CI 1.48-2.29)
Тетрациклин (OR 0.91, 95% CI 0.57-1.45)

Deshpande A at al. Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2013 Sep;68(9):1951-61.

associated diarrhea in Russia: identification of hypervirulent strain // P1641. 28 October, 2015; Abstract (poster session) UEG Week 2015; https://uegw.congress-online.com/guest/AbstractView?ABSID=12007

Частота ААД - 6,5%. Инфекция C.difficile - 51,5% случаев ААД

диареи на 60% (RR=0,395; 95% ДИ, 0,294–0,531; P<0.001).
Пробиотики доказали пользу как у детей, так и у взрослых (на 59,5% и 65,9% снижение), особенно среди госпитализированных пациентов.
Lactobacillus, Saccharomyces и комбинированные пробиотики снижают риск развития клостридиальной диареи (на 63,7%, 58,5%, и 58,2% соответственно)

Lau CS, Chamberlain RS. Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. International Journal of General Medicine. 2016;9:27-37.

диареи на 71%

European Study Group for Clostridium difficile – ESGCD: “Treatment guidance document for Clostridium difficile infection ”, 2009
Avadhani A, Miley H. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated disease in hospitalized adults-a meta-analysis. J Am Acad Nurse Pract. 2011
Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;

Organization, http://www.worldgastroenterology.org, 2017

Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document: the International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11:506–14.

Американский Сборник Разновидностей Культур; CNCM, Национальный Сборник Культур Микроорганизмов; NCIMB, Национальный Сборник Индустриальных и Морских Бактерий.

Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

ГОСТ Р 56139-2014 Продукты пищевые функциональные. Методы определения и подсчета пробиотических микроорганизмов, 2016-01-01

Рекомендации для применения пробиотиков должны связывать специфические штаммы и дозы с заявленными эффектами

поступающие в кишечник человека с пищей, благотворно воздействующие на организм человека и нормализующие состав и биологическую активность микрофлоры пищеварительного тракта
Лактобациллы (Lactobacillus): Гр+ неспорообразующие палочковидные бактерии c выраженным полиморфизмом, факультативные анаэробы или микроаэрофилы, кислотолюбивые (рН 5,5-5,8 и менее), температурные пределы культивирования 5°С-53°С, оптимум 30°С-40°С.
Бифидобактерии (Bifidobacterium): Гр+ неспорообразующие бактерии, обладающие выраженным полиморфизмом, анаэробы, но при высоких концентрациях СO2 толерантны к кислороду, неустойчивы в кислой среде, температурные пределы культивирования 34°С- 41°С, оптимальная температура 36°С-38°С
Пропионовокислые бактерии (Propionibacterium): Гр+ неспорообразующие плеоморфные палочковидные бактерии, предпочитают строго анаэробные условия, но многие аэротолерантны, оптимальный рН около 7,0, температурный̆ диапазон для роста - 25°С-46°С, оптимальная температура - 30°С-37°С
Streptococcus thermophilus: Гр+ молочнокислые кокки, факультативные анаэробы, оптимальная температура развития - 40°С-45°С
Бактерии рода Lactococcus: Мезофильные Гр+ неспорообразующие молочнокислые кокки; факультативные анаэробы, оптимальная температура для культивирования - 30°С-35°С

Пробиотики
живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах, оказывают положительное влияние на состояние здоровья хозяина (WGO, 2017)

ГОСТ Р 56139-2014 Продукты пищевые функциональные. Методы определения и подсчета пробиотических микроорганизмов, 2016-01-01

Guarner F., Sanders М, Eliakim R. at al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

обоснован
штамм-специфичный
и
дозоспецифичный
положительный клинический эффект

Probiotics and prebiotics. Practice Guideline World Gastroenterology Organization, 2011. http://www.worldgastroenterology.org

Global Guidelines: probiotics and prebiotics. J Clin Gastroenterol. 2012 Jul;46(6):468-81.

Clinical Guide to Probiotic Products. Available in the United States. Dragana Skokovic-Sunjic BScPhm RPh NCMP. 2016 Edition http://usprobioticguide.com/#/

al. WGO Global Guideline Probiotics and prebiotics, 2017

Probiotics and prebiotics, 2017

Пробиотики для профилактики C. difficile-АД

Клинические Рекомендации по Пробиотическим Пищевым Добавкам, 2017. http://www.probioticchart.ca/

Clinical Guide to Probiotic Products. Available in the United States. Dragana Skokovic-Sunjic BScPhm RPh NCMP. 2017 Edition http://usprobioticguide.com

12.2% (RR =1.122; 95% CI, 1.091–1.153; P<0.001)
PP and 14.1% (RR =1.141; 95% CI, 1.106–1.175; P<0.001)
Анализ в подгруппах:
Lactobacillus (RR =1.142; 95% CI, 1.084–1.203; P<0.001)
Saccharomyces (RR =1.088; 95% CI, 1.022–1.158; P=0.008)
Симбиотики (RR =1.135; 95% CI, 1.088–1.185; P<0.001)
Не получено достоверности для Bifidobacterium (RR =1.094; 95% CI, 0.992–1.207; P=0.073)

Метаанализ
30 РКИ 4515 пациентов

Lau CSM, Ward A, Chamberlain RS. Probiotics improve the efficacy of standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori: a meta-analysis. Infection and Drug Resistance. 2016;9:275-289.

Пробиотическим Пищевым Добавкам, 2017
http://www.probioticchart.ca

❄ - Product requires refrigeration

http://usprobioticguide.com

H. pylori: уровень доказательности I

H. pylori (red), a ×1,800 magnification; b ×11,000 magnification. Some images were colorized according to the bacillary or spiral shape to facilitate viewing

Holz C, Busjahn A, Mehling H, et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study. Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2015;7(2):91-100.

Ко-агрегация H. pylori и лактобацилл

течение всего срока годности препарата

Рег. номер ЛП-001920
Инструкция по применению лекарственного препарата Линекс® Форте, 2017

Секреция ацидоцина – бактериоцина широкого спектра (бактерии и грибы)
Секреция молочной кислоты

Синтез молочной, янтарной и уксусной кислот

по безопасности продуктов питания) QPS (Qualified Presumption of Safety)
Высокая способность к адгезии к слизистой кишечника (даже во время диареи)3
Высокая антимикробная активность в отношении многих патогенов4-7

Линекс ® Форте LA-5 + BB-12

Рег. номер ЛП-001920

статус GRAS GRAS Notice No. GRN 000049, 2002
De Vriese, Moller. Chr. Hansen Monograph, June 2003.
Juntunen M et al. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 293-6
Jacobsen CN et al. Appl Environ Microbiol 1999; 65: 4949-56
Wang KY et al. Am J Clin Nutr 2004; 80: 737-41
Martins, F.S. et al. Arch. Microbiol. 2009, 191, 623–630
Collado M.C. et al. Lett. Appl. Microbiol. 2007, 45, 454–460.

– мутация гена tet(W) – без возможности передачи другим бактериям)
Masco et al. 2006, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 58:85-94
Generally Recognized As Safe (GRAS) в США
Qualified Presumption of Safety (QPS) в Европе

*пробиотический штамм сравнивается с диким штаммом

ProEUHealth – PROSAFE (http://proeuhealth.vtt.fi/) and ACE-ART (http://www.aceart.net/asp/)

E-Test system from AB Biodisk, Sweden

гена gyrA и parC) – без возможности передачи другим бактериям)
Danielsen et al. 2002, Poster ICAAC C1-19

*пробиотический штамм сравнивается с диким штаммом

ProEUHealth – PROSAFE (http://proeuhealth.vtt.fi/) and ACE-ART (http://www.aceart.net/asp/)

E-Test system from AB Biodisk, Sweden

Ruas-Madiedo P, Mayo B. Probiotic and technological properties of Lactobacillus spp. strains from the human stomach in the search for potential candidates against gastric microbial dysbiosis. Frontiers in Microbiology. 2014;5:766.

S. et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5® and Bifidobacterium BB-12® for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. JAPI 2013(61): 708-712

P = 0,009

*

Прием LA-5 и BB-12 приводит к сокращению длительности ААД
в 2 раза

Дни

Клиническая эффективность ВВ-12 и LA-5 при ААД

при эрадикационной терапии

Снижение риска диареи в 2 раза при приеме LA-5 и BB-12

Снижение частоты тошноты/рвоты, запоров более чем в 2 раза при приеме LA-5 и BB-12

p<0.05

p<0.05

Sheu B.-Sh., Cheng H.-Ch. et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr 2006;83:864 –9

во время квадротерапии повышает уровень эрадикации H. pylori

Влияние LA-5 и BB-12 на уровень эрадикации H. pylori

Уровень эрадикации H. pylori через 6 недель после окончания квадротерапии

% Эрадикации

LA-5
+
BB-12

Sheu B.-C. et al. Pretreatment with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt can improve the efficacy of quadruple therapy in eradicating residual Helicobacter pylori infection after failed triple therapy. Am J Clin Nutr 2006;83:864 –9

90,9%

капсула – не менее 2x109 КОЕ живых лиофилизированных бактерий

Высокое содержание бактерий в 1 капсуле

Хорошо изученная комбинация штаммов1

Работают во всех отделах кишечника1

Удобный прием – от 1 раза в день

Не содержит лактозу

Можно использовать во время беременности и кормлении грудью после консультации врача2

Рег. Номер: ЛП-001920

Ушкалова Е.А. и соавт. Линекс Форте в профилактике и лечении желудочно-кишечных заболеваний. Терапевтический архив 2015, №12, с.1381-44
Инструкция по медицинскому применению Линекс® Форте

et al. Discrepancy between declared and recovered bifidobacteria in a human probiotic. Annals of Microbiology 2002(52), 283–286.
D’Aimmo MR et al. Antibiotic resestance of lactic bacteria and Bifidobacterium spp. Isolated from dairy and pharmaceutical products. Internat J Food Microbiology 2007(115):35-42
Matsumoto M. et al. H+-ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance. Int J Food Microbiol 2004, 93(1):109-113
Kirjavainen P.V. et al. The ability of probiotic bacteria to bind to human intestinal mucus. FEMS Microbiol. Lett. 1998(167):185-189
Martins et al., 2009; Collado, M.C. 2007

статус GRAS
(Generally Regarded As Safe – общепризнан как безопасный)
разрешенный для использования в составе детских молочных смесей с рождения

негативного действия антибиотиков

B. animalis subsp. lactis (BB-12) у детей, принимающих антибиотики, способствует...

Целесообразно назначать с первого дня антибиотикотерапии и продолжать в течение 2-3 недель после ее окончания

Хавкин А.И., Кешишян Е.С. Вопросы детской диетологии №2, том 12, 2013, стр. 30-36

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
RU.77.99.11.003.E.000701.02.16 от 15.02.2016

в 1 дозе

Содержит наиболее изученный штамм BB-121

BB-12 - высокая степень безопасности*
Не содержит лактозу2
Рекомендован с рождения2

Удобство:
1 раз в день 6 капель2
Маленький объем
Не требует хранения в холодильнике даже после вскрытия

*имеет статус GRAS FDA (GRAS Notice No. GRN 000049, 2002).
Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Микробиоценоз кишечника у детей: современные представления. Consilium medicum Педиатрия  2013, №2, с.74-79
Листок-вкладыш «Линекс для детей® капли»

Линекс для детей® капли Разработан специально для детей

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
RU.77.99.11.003.E.000701.02.16 от 15.02.2016

Форте. Листок-вкладыш «Линекс для детей® капли»

Количество курсов приема пробиотиков Линекс® Форте и Линекс для детей ® капли не ограничено

НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
RU.77.99.11.003.E.000701.02.16 от 15.02.2016

с антибиотиками -
улучшенный результат!!!

Антибиотикоассоциированные поражения

Кому и за что сказать «Спасибо»

Предупрежден –
значит
Вооружен!!!

генов

Нобелевская премия по физиологии и медицине (1958) совместно с Дж. Бидлом и Э.Тейтемом за исследования по генетике микроорганизмов: «за фундаментальные исследования организации генетического материала у бактерий».

Джошуа Ледерберг