Гепатопротекторы: от теории к практике

Июль 24, 2022

Главная
Медицина
Гепатопротекторы: от теории к практике

Содержание

2. Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов Кучерявый Юрий Александрович, к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и
3. Распространенность хронических заболеваний печени в популяции Стеатоз (жировая дистрофия) печени – 20-30% Хронические гепатиты В, С,
4. Грустные факты про гепатит С Около 3% населения в мире (или 170 млн человек) инфицированы ВГС
5. Риск развития ГЦК J.A. Davila и соавт., 2004
6. Частота ГЦК в США (1976-2007) годы Частота на 100 000 населения Сводные данные El-Serag H.B. 2003;
7. «Гепатопротектор» – что это?
8. «Гепатопротектор» – что это?
9. «Гепатопротектор» – что это? ?
10. Гепатопротекторы? Давайте разберемся с терминологией. «Протекция» как таковая подразумевает профилактику заболевания, но не полноценную терапию, которая,
11. Гератопротекторы (субстанции с потенциальными гепатопротективными эффектами) – это: Разнородная группа лекарственных средств: повышающих устойчивость печени к
12. Сколько докладов по гепатопротекторам было на «Гепатологии Сегодня-2011/2012» в Москве? Почти все … а на «EASL-2012»
13. Почему?
14. Общие свойства гепатопротекторов Отсутствие прямого воздействия на этиологию заболевания Влияние на звенья патогенеза поражения печени путем
15. Классификация Растительные препараты Препараты животного происхождения Эссенциальные фосфолипиды Аминокислоты и их дериваты Витамины, антиоксиданты и витаминоподобные
16. Требования к «гепатопротекторам», которым 40 лет… высокая абсорбция, эффект «первого прохождения» через печень, способность предотвращать образование
17. Эссенциальные фосфолипиды эфиры фосфатидной кислоты в состав входят: - глицерин, - фосфорная кислота, - жирные кислоты
18. Механизмы гепатопротекции эссенциальных фосфолипидов Цитопротективный - восполнение дефицита разрушенных фосфолипидов мембран гепатоцитов Антиоксидантный - фосфолипиды являются
19. Клинические эффекты ЭФЛ* Предполагаемая область применения: алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза, лекарственные и токсические поражения
20. Недостатки ЭФЛ* повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом печеночном повреждении, однако реализуется оно через более сложные
21. Недостатки ЭФЛ* ЭФЛ при приеме внутрь обладают низкой биодоступностью, т.к. фосфолипиды в составе хиломикронов поступают не
22. Каков % врачей, отвечающих правильно на вопрос – «Как фосфолипиды попадают в печень?» Через воротную вену
23. Метаболизм липидов «В отличие от глюкозы и аминокислот триацилглицеролы в составе хиломикрона не захватываются печенью, они
24. Метаболизм и абсорбция липидов* Только короткоцепочечные жирные кислоты и глицерин ввиду водорастворимости поступают напрямую через воротную
25. Реальная биодоступность ЭФЛ при пероральном приеме
26. Результаты Veteran Affairs Cooperative study* Рандомизированное, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 20 центрах 789 пациентов
27. Результаты Veteran Affairs Cooperative study* В обеих группах сократилось суточное потребление алкоголя в среднем на 35
28. S-аденозилметионин (адеметионин) кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп в клетке участвует в таких метаболических
29. МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ S-АДЕНОЗИЛ МЕТИОНИНА Цитопротективный - участвует в синтезе структурных белков и фосфолипидов Антиоксидантный - участвует
30. Клинические эффекты адеметионина* Предполагаемая область применения: алкогольная болезнь печени, токсические и лекарственные поражения печени, холестатические заболевания
31. Адеметионин увеличивает продолжительность жизни у больных циррозом печени Двойное слепое плацебо контролируемое исследование n=123, SAMe 1200
32. Недостатки адеметионина* Единичные РКИ (степень доказательности С) Большинство клинических исследований при АБП при пероральном приеме обладает
33. Инструкция по медицинскому применению адеметионина* Лиофилизат для приготовления раствора для в/в или в/м введения Раздел фармакокинетика:
34. Силимарин (силибинин) Преимущественный механизм действия - антиоксидантный Опосредованное антифибротическое действие Блокирует некоторые гепатотоксичные яды – единственный
35. Механизмы гепатопротекции силимарина Антиоксидантный - является растительным антиоксидантом Цитопротективный - стимулирует синтез структурных белков и фосфолипидов
36. Клинические эффекты силимарина* Область применения: преимущественно при токсических поражениях печени, может назначаться при хронических алкогольных и
37. Недостатки силимарина* следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши
38. Проблемы изучения гепатотропных средств растительного происхождения отсутствие четко определенных и международно-признанных фармакологических характеристик данной группы ЛС
39. Популярность силимарина у пациентов* Оборот рынка растительных препаратов в США в 1994 году составлял 1,6 млрд
40. И снова база данных PubMed Учитывая количество статей, опубликованных в изданиях неиндексируемых этой системой, преимущественно журналы
41. Клинические испытания силимарина (МЕТАРЕГИСТР http://controlled-trials.com) На май 2012 г. идентифицировано 20 активных текущих клинических испытаний силимарина/силибинина
42. Проблемы клинических исследований (на примере силимарина) До настоящего времени исследования свойств экстракта расторопши пятнистой проводятся с
43. Метадоксил (МНН метадоксин) 1984 г. Зарегистрирован в Италии, далее в 17 странах Механизмы действия: Активация алкогольдегидрогеназы
44. Недостатки метадоксила В/в формы не зарегистрирована для лечения заболеваний печени В гепатологии единичные рандомизированные контролируемые исследования
45. УДХК (Урсофальк) Преимущественный механизм действия – вытеснение из клетки и из желчных протоков гидрофобных желчных кислот
46. УДХК (Урсофальк) Ряд крупных исследований подтвердил эффективность при: ПБЦ (доказательность А), ПСХ, холестазе беременных, муковисцидозе (доказательность
47. МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХК Цитопротективный - вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраны Холеретический - усиливает
48. Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®
49. Клинические эффекты УДХК при болезнях печени
50. Достоинства и недостатки Урсофалька Достоинства: Уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холестаза Обладает прямыми антиапоптическим и иммуномодулирующими
51. Спектр лекарственных эффектов различных гепатопротекторов Только УДХК (Урсофальк) обладает таким широким спектром механизмов действия
52. Гепатопротекторы и доказательная медицина *В – доказано РКИ со строгим дизайном, в т.ч. плацебо-контролируемыми **С –
53. Область применения различных гепатопротекторов* *С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011
54. «В ряде случаев целесообразно сочетанное применение гепатопротекторов из разных групп. Выбирая гепатопротекторы с различными механизмами действия
55. Когда Урсофальку нужна помощь?
56. Можно ли применять Урсофальк у беременных? Классификация FDA
57. Референтный препарат Оригинальный или первый на рынке препарат Используется для проведения теста на биоэквивалентность в качестве
58. Урсофальк – референтный препарат (EU)
59. Урсофальк – референтный препарат (FDA)
62. Разные препараты в производстве=разная эффективность на практике Концентрация УДХК в билиарной желчи после приема капсул разных
63. УДХК: дозы и сроки лечения
64. Динамика выраженности фиброза у больных циррозом печени Эластография n=106 2 измерения: фон через 6 мес 3
65. Рандомизированное двойное слепое исследование Пациенты с гистологически доказанным НАСГ 126 пациентов, курс лечения – 12 месяцев
66. Дополнительные эффекты высоких доз УДХК (28-30 мг/кг) при НАСГ Улучшение показателей углеводного обмена при сахарном диабете
67. Эффективность монотерапии УДХК у лиц, не ответивших на противовирусную терапию при гепатите С Ю.А. Кучерявый, С.В.
68. Соответствие УДХК требованиям, сформулированным R.Preisig, 1970 г.
69. Клиническое наблюдение I Больной Л., 37 лет. Госпитализирован 03.02.2010 в клинику с жалобами на: Выраженную общую
70. «Психологические» проблемы 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Панкреатин, дротаверин Анальгин 1-4 таб. / сут
71. Гепатотоксическая доза алкоголя 40-80 г абсолютного этанола в сутки: - 100-200 мл водки (40 об.%) -
72. Какова гепатотоксическая доза алкоголя? 100-200 мл водки / сут 40-80 г абсолютного этанола / сут Все
73. Физикальное обследование АД 130/80 мм рт.ст. ЧСС 98 в мин. Живот увеличен за счет ненапряженного асцита.
74. Facies alcoholica морщины, «помятость лица», синюшный цвет кожи и отечность; взгляд пустой и бессмысленный; плаксивое выражение
75. Скрининговое обследование ЭГДС: ВРВ пищевода 1 степени; поверхностный гастрит. УЗИ брюшной полости и почек: асцит, гепатомегалия
76. Лечение 1 (1-10 сутки) Нутритивная поддержка (смеси для энтерального питания в качестве добавки к пище с
77. Динамика, лечение 2 На фоне проведенной терапии (за 20 дней в стационаре) состояние пациента с выраженной
78. Почему у больного снизился ИМТ? Неадекватная нутритивная поддержка Редукция асцита Все верно
79. Динамика, лечение 3 После выписки рекомендовано: Отказ от приема алкоголя и табакокурения Соблюдение режима питания в
80. Клиническое наблюдение 2 Больная Т., 56 лет. Обратилась 07.04.2010 в клинику с жалобами на: общую слабость,
81. 1989 1997 1999 2001 2003 2008 2009 2010 36 34 32 30 28 Анамнез заболевания (клинический
82. Допущены ли ошибки в ведении больной? Нет Вы откровенно утомили Да
83. Ответы I Упущено общее клиническое представление о метаболическом синдроме Не контролировались: Масса тела Трансаминазы крови Липиды
84. Возможная причина декомпенсации, появления асцита? Цирроз печени Тромбоз воротной вены Острый алкогольный гепатит у больной с
85. Причина болей в животе и метеоризма? Дисбактериоз ПХЭС СИБР
86. Физикальное обследование Общее состояние средней тяжести. Конституция гиперстеническая, ИМТ = 33,5. Склеры субиктеричны. «Печеночные ладони». Пастозность
87. Скрининговое обследование I ЭГДС: ВРВП 3 степени, рефлюкс-гастрит, острые эрозии желудка. УЗИ брюшной полости и почек:
88. Скрининговое обследование II HbsAg, antiHCV, RW, ВИЧ - отрицательные. В общем анализе крови картина макроцитарной анемии
89. Правомочен ли диагноз «цирроз печени» на этапе клинического скрининга? Нет Да Хочу домой
90. Лечение 1 стол №5/9, верошпирон 200 мг/сут фурасемид 20 мг/сут урсофальк 1500 мг/сут эналаприл 10 мг/сут
91. Динамика, 14 дней консервативная редукция асцита, нормализация общего билирубина, снижение прямого до 9 мкмоль/л; снижение АСТ
92. Дополнительное обследование Пункционная биопсия печения под УЗ-контролем Заключение: Выраженный фиброз печени, преимущественно перивенулярный Жировая дистрофия гепатоцитов
93. Лечение 2 (рекомендации к выписке) стол №5/9, плавное снижение веса верошпирон 100 мг/сут → 50 мг/сут
94. Этиология Вторичный НАСГ Лекарственные препараты (ГКС, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВП, амодарон, нифедипин, дилтиазем и др.) Синдром
95. Роль микрофлоры кишечника при НАСГ Бактериальные токсины патогенной и условно-патогенной микрофлоры кишечника вызывают сенситизацию измененных гепатоцитов
96. Терапевтические эффекты Мукофалька – следствие уникального сочетания различных фракций пищевых волокон
97. Влияние Мукофалька на патогенез НАСГ
98. Клиническая эффективность Мукофалька (Plantago ovata) при гиперхолестеринемии* *Anderson JW et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic
99. Динамика, 14 месяцев отсутствие рецидивов асцита (без постоянной мочегонной терапии), снижение веса на 9 кг за
100. Основные физиологические эффекты масляной кислоты и инулина (Закофальк) H. M. Hamer et al. Review article: the
101. Выводы Этиотропная терапия в гепатологии возможна только при АБП и ХВГ Важность гепатопротекторов как класса лекарственных
103. Скачать презентацию

Слайд 2

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов
Кучерявый Юрий Александрович, к.м.н., доцент кафедры

пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России

ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Слайд 3

Распространенность хронических заболеваний печени в популяции
Стеатоз (жировая дистрофия) печени – 20-30%

Хронические гепатиты В, С, В+D – 10%
Алкогольные поражения печени – до 5%
Неалкогольный стеатогепатит – до 0,5%
ПБЦ, ПСХ, АИГ, overlap-синдром – до 0,1%
Прочие заболевания печени – до 1,2%

Цирроз печени

ГЦК

Итого: до 40% населения!

Слайд 4

Грустные факты про гепатит С
Около 3% населения в мире (или 170

млн человек) инфицированы ВГС
У 10 - 25% пациентов с ХГС в течение 20 лет развивается ЦП.
ПВТ строго показана больным ХГС с наличием выраженного и тяжелого фиброза печени
Эффективность стандартной ПВТ (пегинтерферон / рибавирин), оцениваемой по достижению УВО у пациентов с наличием ЦП ниже – 25-40%, в особенности при наличии генотипа 1
Начало клинического использования препаратов, непосредственно воздействующих на вирус – селективных ингибиторов сериновой протеазы NS3/4A ВГС (боцепревир и телапревир) - позволило значительно повысить частоту достижения УВО (примерно в 2 раза).
У больных вирусным ЦП частота достижения УВО после тройной терапии не превышает 62%

Shepard CW et al. Lancet Infect. Dis, 2005; EASL Clin. Pract. Guidelines Hepatology 2011;
Manns MP et al. Gut 2006

Ghany MG et al. Hepatology 2011;
Zeuzem S. S et al. N Engl J Med. 2011; Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011.

Слайд 5

Риск развития ГЦК
J.A. Davila и соавт., 2004

Слайд 6

Частота ГЦК в США (1976-2007)
годы
Частота на 100 000 населения
Сводные данные El-Serag

H.B. 2003; 2007

Слайд 7

«Гепатопротектор» – что это?

Слайд 8

«Гепатопротектор» – что это?

Слайд 9

«Гепатопротектор» – что это?
?

Слайд 10

Гепатопротекторы? Давайте разберемся с терминологией.
«Протекция» как таковая подразумевает профилактику заболевания,

но не полноценную терапию, которая, как раз, и имеет место при назначении препаратов данной группы.
«Истинными гепатопротекторами» можно назвать вакцины против гепатитов, например – А и В.
Те же лекарственные средства, которые назначаются перед, во время или после возникновения повреждения печения должны относится к терапевтическим средствам.
Эрвин Кунтц

Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology - Textbook And Atlas 3Ed. /Springer Medizin Verlag Heidelberg , 2008– 937 p.

Слайд 11

Гератопротекторы (субстанции с потенциальными гепатопротективными эффектами) – это:
Разнородная группа лекарственных средств:
повышающих

устойчивость печени к патологическим воздействиям,
усиливающих ее детоксицирующую функцию путем активации различных ферментных систем,
способствующих восстановлению функции печени, замедляя прогрессирование заболевания

Слайд 12

Сколько докладов по гепатопротекторам было на «Гепатологии Сегодня-2011/2012» в Москве?
Почти все
…

а на «EASL-2012» в Барселоне?

Менее 1%

Слайд 13

Почему?

Слайд 14

Общие свойства гепатопротекторов
Отсутствие прямого воздействия на этиологию заболевания
Влияние на звенья патогенеза

поражения печени путем реализации различных механизмов
Недостаточная изученность механизмов действия
Слабая научная доказательная база, не позволяющая зарегистрировать большинство этих средств как лекарства и расширить показания к использованию
Чрезвычайная востребованность в современной гастроэнтерологии и гепатологии

Слайд 15

Классификация
Растительные препараты
Препараты животного происхождения
Эссенциальные фосфолипиды
Аминокислоты и их дериваты
Витамины, антиоксиданты и витаминоподобные

препараты
Прочие

Слайд 16

Требования к «гепатопротекторам», которым 40 лет…
высокая абсорбция,
эффект «первого прохождения» через

печень,
способность предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений или связывать их,
способность оказывать противовоспалительный эффект,
антифибротические свойства,
стимуляция регенерации печени,
естественный метаболизм при патологии печени,
экстенсивная энтерогепатическая циркуляция,
отсутствие токсичности

Preisig R. Supplements to the editorial, "Liver protection therapy // Schweiz Rundsch Med Prax. 1970; 59(45): 1559-1560

Слайд 17

Эссенциальные фосфолипиды
эфиры фосфатидной кислоты
в состав входят: - глицерин, - фосфорная кислота, - жирные

кислоты - азотсодержащие соединения
холин,
этаноламин,
серин,
инозитол

Слайд 18

Механизмы гепатопротекции эссенциальных фосфолипидов
Цитопротективный - восполнение дефицита разрушенных фосфолипидов мембран гепатоцитов
Антиоксидантный - фосфолипиды

являются субстратом для реакций ПОЛ

Слайд 19

Клинические эффекты ЭФЛ*
Предполагаемая область применения:
алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза,

лекарственные и токсические поражения печени,
неалкогольный стеатогепатит (за счет блокады активации ПОЛ),
хронические вирусные гепатиты (только в комбинации с противовирусными препаратами).
Достоинства:
Уменьшение выраженности синдрома цитолиза
опосредованное антифибротическое действие

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 20

Недостатки ЭФЛ*
повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом печеночном повреждении, однако реализуется

оно через более сложные и тонкие механизмы (путем взаимодействия с циркулирующими иммунными комплексами, аутоантителами и др.). Поэтому часто не удается достичь стабилизации печеночного повреждения, лишь укрепляя мембраны гепатоцита путем поставки извне фосфолипидов, не устранив при этом основную патогенетическую причину повреждения
отсутствие опубликованных научных работ, подтверждающих эффективность выше степени доказательности D (мнения экспертов)
в ряде случаев фосфолипиды могут индуцировать развитие холестаза

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 21

Недостатки ЭФЛ*
ЭФЛ при приеме внутрь обладают низкой биодоступностью, т.к. фосфолипиды в

составе хиломикронов поступают не в печень, а в лимфатическую систему, по которой транспортируются в жировую ткань организма, где накапливаются и метаболизируются
при парентеральном введении ЭФЛ распространяются по кровеносному руслу, могут накапливаться в других органах и системах, не достигая основного места своего предполагаемого действия – ткань печени

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 22

Каков % врачей, отвечающих правильно на вопрос – «Как фосфолипиды попадают

в печень?»

Через воротную вену

Через артериальный кровоток

…или все верно?

МАКСИМУМ 5%

Слайд 23

Метаболизм липидов
«В отличие от глюкозы и аминокислот триацилглицеролы в составе хиломикрона

не захватываются печенью, они гидролизуются во внепеченочной ткани ферментом липопротеинлипазой*»

*Р. Марри и соавт. Биохимия человека. Изд-во МИР, Москва, 1993, том 1, стр. 170

Слайд 24

Метаболизм и абсорбция липидов*
Только короткоцепочечные жирные кислоты и глицерин ввиду водорастворимости

поступают напрямую через воротную вену в печень
Все остальные жирные кислоты, триглицериды, холестерин и фосфолипиды в составе хиломикронов поступают не в печень, а в лимфатическую систему, по которой транспортируются в жировую ткань организма, где накапливаются и при необходимости метаболизируются

*Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия. Изд-во МИР, Москва, 2004

Слайд 25

Реальная биодоступность ЭФЛ при пероральном приеме

Слайд 26

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*
Рандомизированное, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в

20 центрах
789 пациентов с алкогольной болезнью печени, употребляющих в среднем 224 г этанола в сутки
Две группы получали или плацебо, или Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ)
Гистологическая оценка фиброза до лечения и через 2 года
Оценка эффективности – прогрессирование стадии фиброза печени по данным биопсии в группе плацебо и ЭФЛ

* Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R et al .Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Nov;27(11):1765-72.

Слайд 27

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*
В обеих группах сократилось суточное потребление алкоголя

в среднем на 35 г/сут
Не было разницы между подгруппами по прогрессированию фиброзообразования
В группе ЭФЛ отмечалась недостоверная тенденция к улучшению трансаминаз и билирубина по сравнению с плацебо

* Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R et al .Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res. 2003 Nov;27(11):1765-72.

Разница в подгруппах
не достоверна

Слайд 28

S-аденозилметионин (адеметионин)
кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп
в клетке участвует

в таких метаболических путях, как: - трансметилирование - транссульфирование - аминопролилирование

Слайд 29

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ S-АДЕНОЗИЛ МЕТИОНИНА
Цитопротективный - участвует в синтезе структурных белков и

фосфолипидов
Антиоксидантный - участвует в синтезе глутатиона – естественного антиоксиданта
Антихолестатический - участвует в сульфурировании токсичных желчных кислот

Слайд 30

Клинические эффекты адеметионина*
Предполагаемая область применения:
алкогольная болезнь печени,
токсические и лекарственные

поражения печени,
холестатические заболевания печени.
Достоинства:
Наличие формы для парентерального введения.
Антидепрессивный эффект (что особенно важно у больных с АБП на фоне абстиненции)
Предполагаемое опосредованное антифибротическое действие

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 31

Адеметионин увеличивает продолжительность жизни у больных циррозом печени
Двойное слепое плацебо контролируемое

исследование

n=123, SAMe 1200 мг/сут или плацебо – 2 года

Летальность, %

J.M. Mato et al., 1999

*p<0,05

Слайд 32

Недостатки адеметионина*
Единичные РКИ (степень доказательности С)
Большинство клинических исследований при АБП
при пероральном

приеме обладает низкой биодоступностью, поэтому максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально
в связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат следует с осторожностью применять в педиатрической практике
Нестабильность субстанции (есть преимущества оригинального препарата)

Слайд 33

Инструкция по медицинскому применению адеметионина*
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в или

в/м введения

Раздел фармакокинетика:
Биодоступность при парентеральном введении – 96%

Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой:

Раздел фармакокинетика:
Биодоступность при приеме внутрь – 5%

* Государственный реестр лекарственных средств МЗ и СР. http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx

Биодоступность при пероральном приеме адеметионина в 19 раз ниже, чем при парентеральном введении
Оптимальный терапевтический эффект следует ожидать только при внутривенном или внутримышечном введении адеметионина

Слайд 34

Силимарин (силибинин)
Преимущественный механизм действия - антиоксидантный
Опосредованное антифибротическое действие
Блокирует некоторые гепатотоксичные яды

– единственный антидот к яду бледной поганки

Смесь алколоидов расторопши пятнистой

Слайд 35

Механизмы гепатопротекции силимарина
Антиоксидантный - является растительным антиоксидантом
Цитопротективный - стимулирует синтез структурных

белков и фосфолипидов
Антитоксический - препятствует проникновению в гепатоциты некоторых ядов

Слайд 36

Клинические эффекты силимарина*
Область применения:
преимущественно при токсических поражениях печени,
может назначаться

при хронических алкогольных и лекарственных гепатитах и циррозах.
возможность противовирусного действия при хроническом вирусном гепатите С проявляется только при внутривенном использовании препарата.
Достоинства:
уменьшает выраженность синдрома цитолиза
отсутствие побочных эффектов
является единственным антидотом при токсических поражениях печени, вызванных ядовитыми грибами Amanita phalloide (специальная форма для в/в введения)
при длительном применении увеличивается процент выживаемости при циррозе
опосредованное антифибротическое действие

Слайд 37

Недостатки силимарина*
следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что

под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться
эффективность при вирусном гепатите С проявляется лишь при в/в введении
единичные рандомизированные контролируемые исследования (степень доказательности В) – преимущественно при токсических гепатитах

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 38

Проблемы изучения гепатотропных средств растительного происхождения
отсутствие четко определенных и международно-признанных фармакологических

характеристик данной группы ЛС
несоответствие многих работ, публикуемых даже в авторитетных журналах, требованиям ВОЗ, которые были сформулированы в 2000 году в виде методологического руководства по изучению традиционных (у нас - нетрадиционных) лекарственных средств (General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicines)
несоответствие требованиям современной медицины, основанной на доказательствах.

Слайд 39

Популярность силимарина у пациентов*
Оборот рынка растительных препаратов в США в 1994

году составлял 1,6 млрд долларов, показав при этом увеличение на 300% по сравнению с 1992 годом (Brevoort 1996).
В проведенном в 1996 году К.Flora с соавт. опросе пациентов гепатологической клиники Орегонского университета выяснилось, что 31% пациентов использовал «нетрадиционные» ОТС (over-the-counter, безрецептурные) препараты, среди которых наиболее популярным оказался силимарин, при этом половина опрошенных указывала на высокую эффективность такого лечения.
В исследовании Strader D.B. (2002) изучалась фармакотерапия заболеваний печени у 989 пациентов 6 американских клиник. В данной работе 12% пациентов принимали силимарин, что превысило количество больных, принимающих любое другое средство растительного происхождения (препараты чеснока, женьшеня, алоэ и др.)

* - зарубежом. У нас при наличии каких-либо научных данных беспрецедентно для мировой науки лидировали бы ЭФЛ!!!

Слайд 40

И снова база данных PubMed
Учитывая количество статей, опубликованных в изданиях неиндексируемых

этой системой, преимущественно журналы стран Азии, Латинской Америки, ряд медицинских изданий стран бывшего Советского Союза, это число может быть увеличено, как минимум, вдвое.

Х2

Слайд 41

Клинические испытания силимарина (МЕТАРЕГИСТР http://controlled-trials.com)
На май 2012 г. идентифицировано 20

активных текущих клинических испытаний силимарина/силибинина (всего в базе 31 исследование)

Слайд 42

Проблемы клинических исследований (на примере силимарина)
До настоящего времени исследования свойств экстракта

расторопши пятнистой проводятся с использованием препаратов разных производителей.
При этом, состав силимарина, как и любого другого лекарственного средства растительного происхождения, зависит от целого ряда факторов - географического происхождения сырья, особенностей его экстрагирования и дальнейшей обработки и т.д.
Результаты исследований силимарина основаны на данных, полученных с использованием препаратов с различным составом и, соответственно, фармакокинетикой.

Слайд 43

Метадоксил (МНН метадоксин)
1984 г. Зарегистрирован в Италии, далее в 17 странах
Механизмы

действия:
Активация алкогольдегидрогеназы
Антиоксидантное действие (предшественник глутатиона)
Центральные эффекты
Холинергическое действие на ЦНС
Повышение допамина и снижение глутамата

«корректное» разрешение алкогольной интоксикации, отвращение к алкоголю

Слайд 44

Недостатки метадоксила
В/в формы не зарегистрирована для лечения заболеваний печени
В гепатологии единичные

рандомизированные контролируемые исследования (степень доказательности В) – только при алкогольных гепатитах
Трудно найти в аптеках

Váli L, Blázovics A, Fehér J. The therapeutic effect of metadoxine on alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis // Orv Hetil. 2005;146(47):2409-14.

Слайд 45

УДХК (Урсофальк)
Преимущественный механизм действия – вытеснение из клетки и из желчных

протоков гидрофобных желчных кислот (действующик на мембраны как детергент)
Обладает дополнительными прямыми антиапоптическим и противовоспалительным эффектами
Опосредованное антифибротическое действие
Дополнительный механизм– нормализация обмена холестерина (за счет увеличения синтеза ЖК)

female fat forty fertile fair

Слайд 46

УДХК (Урсофальк)
Ряд крупных исследований подтвердил эффективность при:
ПБЦ (доказательность А),
ПСХ,

холестазе беременных, муковисцидозе (доказательность В)
ХВГ (доказательность В)

Слайд 47

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХК
Цитопротективный - вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраны
Холеретический -

усиливает синтез и активное выделение из гепатоцита желчных кислот
Иммуномодулирующий - торможение экспрессии на мембранах HLA и ингибирование выброса провоспалительных цитокинов
Антиапоптический - торможение выхода цитохрома С из митохондрий и запуска каскада каспаз

Слайд 48

Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®

Слайд 49

Клинические эффекты УДХК при болезнях печени

Слайд 50

Достоинства и недостатки Урсофалька
Достоинства:
Уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холестаза
Обладает прямыми антиапоптическим

и иммуномодулирующими эффектами, опосредованным антифибротическим действием
Является единственным препаратом, показавшим эффективность при лечении тяжелых холестатических заболеваний печени: ПБЦ (доказательность А), ПСХ (доказательность В)
Может применяться в детском возрасте с рождения (у детей до 3 лет – только в виде суспензии)
Может применяться во II-III триместрах беременности для лечения внутрипеченочного холестаза беременных
Практически отсутствуют побочные эффекты
Обширная доказательная база (степень доказательности А-В)

Недостатки:
отсутствие формы для парентерального введения
у ряда больных может отмечаться преходящее послабление стула

Слайд 51

Спектр лекарственных эффектов различных гепатопротекторов
Только УДХК (Урсофальк) обладает таким широким спектром

механизмов действия

Слайд 52

Гепатопротекторы и доказательная медицина
*В – доказано РКИ со строгим дизайном, в

т.ч. плацебо-контролируемыми
**С – доказано РКИ с нестрогим дизайном, или неконтролируемыми исследованиями
*** Кроме Легалона

Слайд 53

Область применения различных гепатопротекторов*
*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике:

рациональные аспекты использования. 2011

Слайд 54

«В ряде случаев целесообразно сочетанное применение гепатопротекторов из разных групп. Выбирая

гепатопротекторы с различными механизмами действия можно воздействовать на разные звенья патогенеза заболевания…»*

*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. 2011

УДХК (Урсофальк) 10-25 мг/кг

Адеметионин** или Силимарин

**Наилучший эффект при внутривенном введении

Слайд 55

Когда Урсофальку нужна помощь?

Слайд 56

Можно ли применять Урсофальк у беременных?
Классификация FDA

Слайд 57

Референтный препарат
Оригинальный или первый на рынке препарат
Используется для проведения теста на

биоэквивалентность в качестве тестового препарата
Урсофальк, как первый препарат УДХК в Европе, является референтным, т.е. все препараты УДХК сравниваются по составу именно с ним*

* EU Harmonised Birth Dates, related Data Lock Points, allocated P-RMSs, June 2009

Слайд 58

Урсофальк – референтный препарат (EU)

Слайд 59

Урсофальк – референтный препарат (FDA)

Слайд 60

Слайд 61

Слайд 62

Разные препараты в производстве=разная эффективность на практике
Концентрация УДХК в билиарной желчи

после приема капсул разных производителей:

При стандартном дозировании препарата УДХК в дозе 15 мг/кг веса в сутки:

Germany
64%

Japan
50%

Italy
33%

Stiechl et al. Gastroenterology 1980; 79:1192-8

Angelin et al. Eur J Clin Invest 1986; 16:169-77

Nakagawa et al. Hepatology 1990; 12:322-34

Слайд 63

УДХК: дозы и сроки лечения

Слайд 64

Динамика выраженности фиброза у больных циррозом печени
Эластография
n=106
2 измерения:
фон
через 6 мес
3

группы
урсофальк 15 мг/кг
другие гепатопротекторы (прерывистое лечение)
низкий комплайенс

*р<0,05

кПа

Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В., Стукова Н.Ю., 2010

Слайд 65

Рандомизированное двойное слепое исследование
Пациенты с гистологически доказанным НАСГ
126 пациентов, курс лечения

– 12 месяцев

Ratziu V et al, 2009

Урсодезоксихолевая кислота в лечении НАСГ

Слайд 66

Дополнительные эффекты высоких доз УДХК (28-30 мг/кг) при НАСГ
Улучшение показателей углеводного

обмена при сахарном диабете 2 типа и нарушении толерантности к глюкозе

Сывороточный уровень глюкозы

Уровень гликированного гемоглобина

Сывороточный уровень инсулина

НОМА-индекс

Ratziu V. et al. A randomized controlled trial of high dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol.— 2011.

Слайд 67

Эффективность монотерапии УДХК у лиц, не ответивших на противовирусную терапию при

гепатите С

Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов, Н.Ю. Стукова, Е.А. Краснякова, Влияние УДХК на биохимические показатели крови и результаты эластографии печени у пациентов с 1b генотипом HCV-инфекции, не ответивших на стандартное противовирусное лечение // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2012. - №6

N=37;
Наблюдение 58,2±6,7 нед.
Средняя суточная доза УДХК - 14,7±1,5 мг/кг

Слайд 68

Соответствие УДХК требованиям, сформулированным R.Preisig, 1970 г.

Слайд 69

Клиническое наблюдение I
Больной Л., 37 лет.
Госпитализирован 03.02.2010 в клинику с

жалобами на:
Выраженную общую слабость, бессонницу, сонливость днем, увеличение живота в размерах, потемнение мочи.

Слайд 70

«Психологические» проблемы
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Панкреатин,

дротаверин

Анальгин 1-4 таб. / сут

1
2
3
4
5
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1

Анамнез заболевания

Боль в животе, баллы

Этанол, мл/сут

Стул, раз в день

годы

Стационар

<40
80
150
200
>300

«Нет денег…»

Плохое питание

Потеря массы тела

ЭФЛ
1 кап х 2 раза в день

расспрос родственников пациента

Слайд 71

Гепатотоксическая доза алкоголя
40-80 г абсолютного этанола в сутки:
- 100-200 мл

водки (40 об.%)
- 400-800 мл сухого вина (10 об.%)
- 800-1600 мл пива (5 об.%)
Сообщаемое количество
Для мужчин
При отсутствии дополнительных факторов риска
Для развития АБП требуется, как правило, не менее 5 лет
Цирроз печени формируется у 8-15%
Понятия «алкоголизм» и «алкогольная болезнь печени» неоднозначны

Слайд 72

Какова гепатотоксическая доза алкоголя?
100-200 мл водки / сут
40-80 г абсолютного этанола

/ сут

Все верно

Слайд 73

Физикальное обследование
АД 130/80 мм рт.ст. ЧСС 98 в мин. Живот увеличен

за счет ненапряженного асцита. Живот при пальпации безболезненный. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает из-под края реберной дуги +4 см. Стул до 4-х раз / сут., чаще кашицеобразный. Моча цвета пива. Тест Рейтана 58 сек.

Предварительный диагноз: алкогольный гепатит, токсический (алкогольный) цирроз печени, класс В по Child-Pugh. Ненапряженный асцит. Паренхиматозная желтуха. Латентная печеночная энцефалопатия. Хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью.

Состояние средней тяжести. Конституция нормостеническая, пониженного питания, ИМТ = 23,6. tоN. Кожные покровы субиктеричны, склеры иктеричны. Множественные телеангиоэктазии. Контрактуры Дюпюитрена. Умеренная гинекомастия. Отеков нет.

Слайд 74

Facies alcoholica
морщины, «помятость лица», синюшный цвет кожи и отечность;
взгляд пустой и

бессмысленный;
плаксивое выражение при отсутствии возможности выпить;
напряжение лобной мышцы при вялом расслаблении всех лицевых мышц, за счет чего лицо приобретает вытянутый и опущенный вид;
широкое раскрытие глаз (ослабление всей круговой мышцы глаза и антагонистическое действие мышцы поднимающей верхнее веко);
углубление верхней части носогубной складки при уменьшении глубины и сглаживании ее нижней части;
резко выраженные складки у внутреннего угла глаза, глаза выглядят впалыми.

Тремор рук, век, языка
Атрофия мышц плечевого пояса
Яркие телеангиэктазии
Печеночные ладони
Контрактуры Дюпюитрена
Изменения поведения

А также:

Слайд 75

Скрининговое обследование
ЭГДС: ВРВ пищевода 1 степени; поверхностный гастрит.
УЗИ брюшной полости и

почек: асцит, гепатомегалия (КВР 19,4 см) с диффузными изменениями по типу цирроза, УЗ-признаки портальной гипертензии (дилатация воротной вены до 16 мм), внутрипеченочные желчные протоки не изменены. УЗ-признаки ХП (дилатация вирсунгова протока до 4 мм, уплотнение стенок, повышенная зернистость паренхимы)
Общий анализ крови – умеренный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, НВ 112 г/л, макроцитоз, ЦП 1,2; тромбоциты 178 тыс.
Биохимия крови – гипербилирубинемия за счет обоих фракций (117 общий, 50 прямой мкмоль/л), ГГТ – 9N, ЩФ – 2N, АСТ – 5N, АЛТ – 4N, альбумин 27 г/л, глюкоза 8,7 ммоль/л (Индекс Мэддерей 28).
Коагулограмма: МНО 1,97

Слайд 76

Лечение 1 (1-10 сутки)
Нутритивная поддержка (смеси для энтерального питания в качестве

добавки к пище с общим калоражем более 2000 ккал)
Панкреатин 300 мг х 4 раза в день
Цианокобаламин 1000 мкг/сут
Спиронолактон 150 мг/сут
Метапролол 12,5 мг/сут
Лактулоза 5 мл х 3 раза
Альбумин 20% 100 мл в/в кап. + фурасемид 40 мг в/в через день
Урсофальк 250 мг х 3 раза

Слайд 77

Динамика, лечение 2
На фоне проведенной терапии (за 20 дней в стационаре)

состояние пациента с выраженной положительной динамикой
разрешились желтуха, асцит;
Снижение КВР до 16,8 см;
снижение ГГТ в 4 раза, АСТ и АЛТ в 3 раза, снижение МНО до 1,72;
нормальные показатели гликемического профиля и HbA1c;
уменьшение времени теста Рейтана до 40 сек;
нормализация уровня Нв и содержания Нв в эритроците;
нормализовался стул.
ИМТ снизился с 23,6 до 21,2; альбумин увеличился с 27,0 до 29,8 г/л
Дополнительное обследование:
Эластография печени – 37 кПа
Эластаза кала 196 мкг/г

Слайд 78

Почему у больного снизился ИМТ?
Неадекватная нутритивная поддержка
Редукция асцита
Все верно

Слайд 79

Динамика, лечение 3
После выписки рекомендовано:
Отказ от приема алкоголя и табакокурения
Соблюдение режима

питания в рамках ст.№5 + нутритивная поддержка смесями для энтерального питания с повышенным содержанием белка
Урсофальк 250 мг х 3 раза в течение 1 года
Спиронолактон 100 мг/сут, метапролол 12,5 мг/сут – постоянный прием
Панкреатин 300 мг х 5 раз в день – постоянный прием

Слайд 80

Клиническое наблюдение 2
Больная Т., 56 лет.
Обратилась 07.04.2010 в клинику с

жалобами на:
общую слабость, снижение работоспособности, увеличение живота в размерах, метеоризм, редкие распирающие и/или схваткообразные нелокализованные боли в животе.

Слайд 81

1989 1997 1999 2001 2003 2008 2009 2010
36
34
32
30
28
Анамнез заболевания (клинический случай

Фармакотерапия

ИМТ

годы

Артериальная гипертензия

Попытки похудания

ЖКБ

Единственная
беременность

Гипотиреоз

Острый холецистит; холецистэктомия

Гиперлипидемия

Сахарный диабет II типа

Сопутствующие заболевания

Асцит

β-блокаторы

фестал

L-тироксин

Статины

креон

Ингибиторы АПФ

Диабетон

↑АСТ и АЛТ

эссенциале

Алкоголь

Слайд 82

Допущены ли ошибки в ведении больной?
Нет
Вы откровенно утомили
Да

Слайд 83

Ответы I
Упущено общее клиническое представление о метаболическом синдроме
Не контролировались:
Масса тела
Трансаминазы крови
Липиды

крови
Течение ЖКБ
Неадекватное лечение ЭФЛ

Слайд 84

Возможная причина декомпенсации, появления асцита?
Цирроз печени
Тромбоз воротной вены
Острый алкогольный гепатит у

больной с неконтроли-рованным течением НАСГ

Слайд 85

Причина болей в животе и метеоризма?
Дисбактериоз
ПХЭС
СИБР

Слайд 86

Физикальное обследование
Общее состояние средней тяжести. Конституция гиперстеническая, ИМТ = 33,5. Склеры

субиктеричны. «Печеночные ладони». Пастозность нижних конечностей. АД 150/105 мм рт.ст. (на фоне постоянного приема эналаприла 20 мг/сутки). Живот увеличен в размерах за счет асцита, умеренно вздут. Перистальтика выслушивается, несколько усилена. Убедительно размеры печени и селезенки определить не удалось из-за асцита. Перкуторно определяется свободная жидкость, участки «яркого» тимпанита над всей поверхностью, больше в верхних отделах. При поверхностной ориентировочной пальпации живот безболезненный, для глубокой ориентировочной пальпации недоступен.
Предварительный диагноз: криптогенный цирроз печени, синдром портальной гипертензии, асцит. Susp. НАСГ с трансформацией в цирроз печени в рамках метаболического синдрома. Ожирение II степени по абдоминальному типу. Сахарный диабет II типа, субкомпенсация (?). Артериальная гипертензия

Слайд 87

Скрининговое обследование I
ЭГДС: ВРВП 3 степени, рефлюкс-гастрит, острые эрозии желудка.
УЗИ брюшной

полости и почек: гепатоспленомегалия, асцит, воротная вена 14,5 мм (при УЗД-сканировании признаков тромбоза нет), признаки хронического панкреатита, выраженный метеоризм.
Ректосигмоскопия (без подготовки): аппарат введен на 9 см, далее – сформированный кал. Слизистая обычного цвета, сосудистый рисунок сохранен. Язв, полипов, эрозий не обнаружено. На 12, 6 и 9 часах увеличенные внутренние геморроидальные узлы, болезненные при инструментальной пальпации.

Слайд 88

Скрининговое обследование II
HbsAg, antiHCV, RW, ВИЧ - отрицательные.
В общем анализе крови

картина макроцитарной анемии легкой ст., тромбоцитопении средней ст., нейтропении легкой ст.
Биохимический анализ крови:
общий белок 62 г/л (↓), альбумин 30 г/л (↓)
АСТ - 7N, АЛТ - 5N, ГГТ 2N,
общий билирубин 77 мкмоль/л (↑), прямой 20 мкмоль/л (↑)
щелочная фосфатаза +30%,
общий холестерин 10,2 ммоль/л (↑), триглицериды 2,3 ммоль/л (↑)
глюкоза 11,2 ммоль/л
сывороточное железо, ферритин и церулоплазмин в пределах вариаций нормы.
МНО 1,78; ПТИ 58%
Копрология: реакция на кровь слабоположительная, переваривающая способность снижена. Нейтральный жир ++. Яйца глист и простейшие не обнаружены.
Эластография печени 14,7 кПа (F4 по Metavir)

Слайд 89

Правомочен ли диагноз «цирроз печени» на этапе клинического скрининга?
Нет
Да
Хочу домой

Слайд 90

Лечение 1
стол №5/9,
верошпирон 200 мг/сут
фурасемид 20 мг/сут
урсофальк 1500 мг/сут
эналаприл 10

мг/сут
метформин 1700 мг/сут
аторвастатин 20 мг/сут
актрапид п/к
L-тироксин 100 мкг/сут
витамин В12 в/м, фолиевая кислота per os
альбумин 20% 200 мл в/в кап N6
эзомепразол 20 мг/сут

Слайд 91

Динамика, 14 дней
консервативная редукция асцита,
нормализация общего билирубина, снижение прямого до

9 мкмоль/л;
снижение АСТ до 2N, АЛТ до 2N,
нормализация ГГТ и щелочной фосфатазы,
нормализация альбумина и общего белка крови,
снижение МНО до 1,58 и увеличение ПТИ до 66%
восстановление НВ,
эпителизация эрозий в желудке

Слайд 92

Дополнительное обследование
Пункционная биопсия печения под УЗ-контролем
Заключение:
Выраженный фиброз печени, преимущественно перивенулярный

Жировая дистрофия гепатоцитов (крупно- и мелкокапельная)
Выраженная воспалительная инфильтрация (преимущественно нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги)
Также определяются тельца Маллори, фокальные центролобулярные некрозы, участки отложения железа.

Слайд 93

Лечение 2 (рекомендации к выписке)
стол №5/9, плавное снижение веса
верошпирон 100

мг/сут → 50 мг/сут → отмена
фурасемид 20 мг х 2 раза в неделю → отмена
урсофальк 1500 мг/сут - пожизненно
эналаприл 10 мг/сут - длительно
метформин 1700 мг/сут – длительно
L-тироксин 100 мкг/сут - длительно
аторвастатин 20 мг/сут - длительно
актрапид п/к → диабетон
витамин В12 в/м 1 раз в 3 месяца
рифаксимин 800 мг – 5 дней
мукофальк 3 пакетика в сутки – 3 месяца, возможен постоянный прием

Слайд 94

Этиология Вторичный НАСГ
Лекарственные препараты (ГКС, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, НПВП, амодарон, нифедипин, дилтиазем

и др.)
Синдром мальабсорбции (илеоеюнальный шунт, резекция тонкой кишки и т.д.)
Быстрое похудание
Длительное парентеральное питание (особенно несбалансированное по жирам и углеводам)
Синдром избыточного бактериального роста

Слайд 95

Роль микрофлоры кишечника при НАСГ
Бактериальные токсины патогенной и условно-патогенной микрофлоры кишечника

вызывают сенситизацию измененных гепатоцитов при стеатозе к воздействию фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), который является провоспалительным цитокином (стимулирует образование других цитокинов и провоспалительных клеток, что приводит к некрозу гепатоцитов и фиброзу)

NB! Пре- и пробиотики включаются в комплексную терапию пациентов с НАСГ

Слайд 96

Терапевтические эффекты Мукофалька – следствие уникального сочетания различных фракций пищевых волокон

Слайд 97

Влияние Мукофалька на патогенез НАСГ

Слайд 98

Клиническая эффективность Мукофалька (Plantago ovata) при гиперхолестеринемии*
*Anderson JW et al.

Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid for hypercholesterolemic men. Arch Intern Med. 1988 Feb;148(2):292-6

ммоль/л

Мукофальк – 10 г в день, 8 недель
Снижение уровня общего холестерина на 14,8%
Снижение уровня ЛНП на 20,2%

Слайд 99

Динамика, 14 месяцев
отсутствие рецидивов асцита (без постоянной мочегонной терапии),
снижение веса

на 9 кг за 12 мес,
АСТ и АЛТ не более 2N,
нормальные цифры альбумина, общего белка крови, МНО и ПТИ
нормализация холестерина, снижение триглицеридов на 30%
восстановление картины периферической крови (редукция цитопении)
отсутствие болей в животе, метеоризма
Эластография печени 6,2 кПа (F1 по Metavir)

Слайд 100

Основные физиологические эффекты масляной кислоты и инулина (Закофальк)
H. M. Hamer et

al. Review article: the role of butyrate on colonic function.
Aliment Pharmacol Ther 27, 104–119, 2008

Масляная
кислота
(бутират)

Воспаление

Окислительный
стресс

Защитный барьер и проницаемость
слизистой оболочки толстой кишки

Колоректальный
канцерогенез

Снижение аппетита у лиц с булимией
(↓ экспрессии колоноцитами глюкагоноподобного пептида и пептида YY)

Слайд 101

Выводы
Этиотропная терапия в гепатологии возможна только при АБП и ХВГ
Важность гепатопротекторов

как класса лекарственных несомненна, однако доказательная база слишком слаба для широкого использования в общей практике
Ряду лекарственных средств приписываются мифические гепатопротективные свойства
Препараты УДХК (Урсофальк) воздействуют на максимально возможное число патогенетических механизмов при заболеваниях печени и не имеет аналогов по механизму действия.
Урсофальк улучшает прогноз цирроза печени за счет уменьшения / стабилиазции фиброгенеза в печени
Мукофальк и Закофальк – препараты для комплексного лечения болезней печени

Гепатопротекторы: от теории к практике

Содержание

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересовКучерявый Юрий Александрович, к.м.н., доцент кафедры

Распространенность хронических заболеваний печени в популяцииСтеатоз (жировая дистрофия) печени – 20-30%

Грустные факты про гепатит СОколо 3% населения в мире (или 170

Риск развития ГЦК J.A. Davila и соавт., 2004

Частота ГЦК в США (1976-2007)годыЧастота на 100 000 населенияСводные данные El-Serag

«Гепатопротектор» – что это?

«Гепатопротектор» – что это?

«Гепатопротектор» – что это??

Гепатопротекторы? Давайте разберемся с терминологией. «Протекция» как таковая подразумевает профилактику заболевания,

Гератопротекторы (субстанции с потенциальными гепатопротективными эффектами) – это:Разнородная группа лекарственных средств:повышающих

Сколько докладов по гепатопротекторам было на «Гепатологии Сегодня-2011/2012» в Москве?Почти все…

Почему?

Общие свойства гепатопротекторовОтсутствие прямого воздействия на этиологию заболеванияВлияние на звенья патогенеза

Требования к «гепатопротекторам», которым 40 лет…высокая абсорбция, эффект «первого прохождения» через

Эссенциальные фосфолипидыэфиры фосфатидной кислотыв состав входят: - глицерин, - фосфорная кислота, - жирные

Клинические эффекты ЭФЛ*Предполагаемая область применения: алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза,

Недостатки ЭФЛ*повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом печеночном повреждении, однако реализуется

Недостатки ЭФЛ*ЭФЛ при приеме внутрь обладают низкой биодоступностью, т.к. фосфолипиды в

Каков % врачей, отвечающих правильно на вопрос – «Как фосфолипиды попадают

Метаболизм липидов«В отличие от глюкозы и аминокислот триацилглицеролы в составе хиломикрона

Метаболизм и абсорбция липидов*Только короткоцепочечные жирные кислоты и глицерин ввиду водорастворимости

Реальная биодоступность ЭФЛ при пероральном приеме

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*Рандомизированное, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*В обеих группах сократилось суточное потребление алкоголя

S-аденозилметионин (адеметионин)кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп в клетке участвует

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ S-АДЕНОЗИЛ МЕТИОНИНА Цитопротективный - участвует в синтезе структурных белков и

Клинические эффекты адеметионина*Предполагаемая область применения: алкогольная болезнь печени, токсические и лекарственные

Адеметионин увеличивает продолжительность жизни у больных циррозом печениДвойное слепое плацебо контролируемое

Недостатки адеметионина*Единичные РКИ (степень доказательности С)Большинство клинических исследований при АБПпри пероральном

Инструкция по медицинскому применению адеметионина*Лиофилизат для приготовления раствора для в/в или

Силимарин (силибинин)Преимущественный механизм действия - антиоксидантныйОпосредованное антифибротическое действиеБлокирует некоторые гепатотоксичные яды

Механизмы гепатопротекции силимарина Антиоксидантный - является растительным антиоксидантом Цитопротективный - стимулирует синтез структурных

Клинические эффекты силимарина*Область применения: преимущественно при токсических поражениях печени, может назначаться

Недостатки силимарина*следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что

Проблемы изучения гепатотропных средств растительного происхожденияотсутствие четко определенных и международно-признанных фармакологических

Популярность силимарина у пациентов*Оборот рынка растительных препаратов в США в 1994

И снова база данных PubMed Учитывая количество статей, опубликованных в изданиях неиндексируемых

Клинические испытания силимарина (МЕТАРЕГИСТР http://controlled-trials.com) На май 2012 г. идентифицировано 20

Проблемы клинических исследований (на примере силимарина)До настоящего времени исследования свойств экстракта

Метадоксил (МНН метадоксин)1984 г. Зарегистрирован в Италии, далее в 17 странахМеханизмы

Недостатки метадоксилаВ/в формы не зарегистрирована для лечения заболеваний печениВ гепатологии единичные

УДХК (Урсофальк)Преимущественный механизм действия – вытеснение из клетки и из желчных

УДХК (Урсофальк)Ряд крупных исследований подтвердил эффективность при: ПБЦ (доказательность А), ПСХ,

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХКЦитопротективный - вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраныХолеретический -

Фармакологические эффекты препарата УРСОФАЛЬК®

Клинические эффекты УДХК при болезнях печени

Достоинства и недостатки УрсофалькаДостоинства:Уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холестазаОбладает прямыми антиапоптическим

Спектр лекарственных эффектов различных гепатопротекторовТолько УДХК (Урсофальк) обладает таким широким спектром

Гепатопротекторы и доказательная медицина*В – доказано РКИ со строгим дизайном, в

Область применения различных гепатопротекторов**С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике:

«В ряде случаев целесообразно сочетанное применение гепатопротекторов из разных групп. Выбирая

Когда Урсофальку нужна помощь?

Можно ли применять Урсофальк у беременных?Классификация FDA

Референтный препаратОригинальный или первый на рынке препаратИспользуется для проведения теста на

Урсофальк – референтный препарат (EU)

Урсофальк – референтный препарат (FDA)

Разные препараты в производстве=разная эффективность на практикеКонцентрация УДХК в билиарной желчи

УДХК: дозы и сроки лечения

Динамика выраженности фиброза у больных циррозом печени Эластографияn=1062 измерения:фончерез 6 мес3

Рандомизированное двойное слепое исследованиеПациенты с гистологически доказанным НАСГ126 пациентов, курс лечения

Дополнительные эффекты высоких доз УДХК (28-30 мг/кг) при НАСГУлучшение показателей углеводного

Эффективность монотерапии УДХК у лиц, не ответивших на противовирусную терапию при

Соответствие УДХК требованиям, сформулированным R.Preisig, 1970 г.

Клиническое наблюдение IБольной Л., 37 лет. Госпитализирован 03.02.2010 в клинику с

«Психологические» проблемы2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Панкреатин,

Гепатотоксическая доза алкоголя40-80 г абсолютного этанола в сутки: - 100-200 мл

Какова гепатотоксическая доза алкоголя?100-200 мл водки / сут40-80 г абсолютного этанола

Физикальное обследованиеАД 130/80 мм рт.ст. ЧСС 98 в мин. Живот увеличен

Facies alcoholicaморщины, «помятость лица», синюшный цвет кожи и отечность;взгляд пустой и

Скрининговое обследованиеЭГДС: ВРВ пищевода 1 степени; поверхностный гастрит.УЗИ брюшной полости и

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов
Кучерявый Юрий Александрович, к.м.н., доцент кафедры

Распространенность хронических заболеваний печени в популяции
Стеатоз (жировая дистрофия) печени – 20-30%

Грустные факты про гепатит С
Около 3% населения в мире (или 170

Риск развития ГЦК
J.A. Davila и соавт., 2004

Частота ГЦК в США (1976-2007)
годы
Частота на 100 000 населения
Сводные данные El-Serag

«Гепатопротектор» – что это?
?

Гепатопротекторы? Давайте разберемся с терминологией.
«Протекция» как таковая подразумевает профилактику заболевания,

Гератопротекторы (субстанции с потенциальными гепатопротективными эффектами) – это:
Разнородная группа лекарственных средств:
повышающих

Сколько докладов по гепатопротекторам было на «Гепатологии Сегодня-2011/2012» в Москве?
Почти все
…

Общие свойства гепатопротекторов
Отсутствие прямого воздействия на этиологию заболевания
Влияние на звенья патогенеза

Требования к «гепатопротекторам», которым 40 лет…
высокая абсорбция,
эффект «первого прохождения» через

Эссенциальные фосфолипиды
эфиры фосфатидной кислоты
в состав входят: - глицерин, - фосфорная кислота, - жирные

Клинические эффекты ЭФЛ*
Предполагаемая область применения:
алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза,

Недостатки ЭФЛ*
повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом печеночном повреждении, однако реализуется

Недостатки ЭФЛ*
ЭФЛ при приеме внутрь обладают низкой биодоступностью, т.к. фосфолипиды в

Метаболизм липидов
«В отличие от глюкозы и аминокислот триацилглицеролы в составе хиломикрона

Метаболизм и абсорбция липидов*
Только короткоцепочечные жирные кислоты и глицерин ввиду водорастворимости

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*
Рандомизированное, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в

Результаты Veteran Affairs Cooperative study*
В обеих группах сократилось суточное потребление алкоголя

S-аденозилметионин (адеметионин)
кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп
в клетке участвует

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ S-АДЕНОЗИЛ МЕТИОНИНА
Цитопротективный - участвует в синтезе структурных белков и

Клинические эффекты адеметионина*
Предполагаемая область применения:
алкогольная болезнь печени,
токсические и лекарственные

Адеметионин увеличивает продолжительность жизни у больных циррозом печени
Двойное слепое плацебо контролируемое

Недостатки адеметионина*
Единичные РКИ (степень доказательности С)
Большинство клинических исследований при АБП
при пероральном

Инструкция по медицинскому применению адеметионина*
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в или

Силимарин (силибинин)
Преимущественный механизм действия - антиоксидантный
Опосредованное антифибротическое действие
Блокирует некоторые гепатотоксичные яды

Механизмы гепатопротекции силимарина
Антиоксидантный - является растительным антиоксидантом
Цитопротективный - стимулирует синтез структурных

Клинические эффекты силимарина*
Область применения:
преимущественно при токсических поражениях печени,
может назначаться

Недостатки силимарина*
следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что

Проблемы изучения гепатотропных средств растительного происхождения
отсутствие четко определенных и международно-признанных фармакологических

Популярность силимарина у пациентов*
Оборот рынка растительных препаратов в США в 1994

И снова база данных PubMed
Учитывая количество статей, опубликованных в изданиях неиндексируемых

Клинические испытания силимарина (МЕТАРЕГИСТР http://controlled-trials.com)
На май 2012 г. идентифицировано 20

Проблемы клинических исследований (на примере силимарина)
До настоящего времени исследования свойств экстракта

Метадоксил (МНН метадоксин)
1984 г. Зарегистрирован в Италии, далее в 17 странах
Механизмы

Недостатки метадоксила
В/в формы не зарегистрирована для лечения заболеваний печени
В гепатологии единичные

УДХК (Урсофальк)
Преимущественный механизм действия – вытеснение из клетки и из желчных

УДХК (Урсофальк)
Ряд крупных исследований подтвердил эффективность при:
ПБЦ (доказательность А),
ПСХ,

МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХК
Цитопротективный - вытеснение гидрофобных токсичных желчных кислот, разрушающих клеточные мембраны
Холеретический -

Достоинства и недостатки Урсофалька
Достоинства:
Уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холестаза
Обладает прямыми антиапоптическим

Спектр лекарственных эффектов различных гепатопротекторов
Только УДХК (Урсофальк) обладает таким широким спектром

Гепатопротекторы и доказательная медицина
*В – доказано РКИ со строгим дизайном, в

Область применения различных гепатопротекторов*
*С.В. Морозов, Ю.А. Кучерявый Гепатопротекторы в клинической практике:

Можно ли применять Урсофальк у беременных?
Классификация FDA

Референтный препарат
Оригинальный или первый на рынке препарат
Используется для проведения теста на

Разные препараты в производстве=разная эффективность на практике
Концентрация УДХК в билиарной желчи

Динамика выраженности фиброза у больных циррозом печени
Эластография
n=106
2 измерения:
фон
через 6 мес
3

Рандомизированное двойное слепое исследование
Пациенты с гистологически доказанным НАСГ
126 пациентов, курс лечения

Дополнительные эффекты высоких доз УДХК (28-30 мг/кг) при НАСГ
Улучшение показателей углеводного

Клиническое наблюдение I
Больной Л., 37 лет.
Госпитализирован 03.02.2010 в клинику с

«Психологические» проблемы
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Панкреатин,

Гепатотоксическая доза алкоголя
40-80 г абсолютного этанола в сутки:
- 100-200 мл

Какова гепатотоксическая доза алкоголя?
100-200 мл водки / сут
40-80 г абсолютного этанола

Физикальное обследование
АД 130/80 мм рт.ст. ЧСС 98 в мин. Живот увеличен

Facies alcoholica
морщины, «помятость лица», синюшный цвет кожи и отечность;
взгляд пустой и

Скрининговое обследование
ЭГДС: ВРВ пищевода 1 степени; поверхностный гастрит.
УЗИ брюшной полости и